核苷类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化代偿期患者的对照研究

刘娟 赵来峰 侯娟娟

摘要 目的：探讨恩替卡韦单药和拉米夫定初始联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化代偿期患者的疗效。方法：收治慢性乙型肝炎病毒相关肝硬化代偿期患者100例，随机分为恩替卡韦单药治疗组（A组）和拉米夫定初始联合阿德福韦酯治疗组（B组），比较两组治疗效果。结果：治疗结束时联合组的血清HBV DNA转阴率和单药组的血清HBVDNA转阴率分别为87.63%及85.19%，ALT、AST复常率分别为60%及57%，TBiL下降率分别为72.5%及71%，白蛋白、凝血功能指标、肝纤维化四项指标等均有明显改善。结论：拉米夫定初始联合阿德福韦酯亦能改善HBV DNA复制、肝功能等指标，可以作为恩替卡韦单药治疗的替代疗法，并可降低医疗费用，安全性好。关键词拉米夫定;阿德福韦酯;恩替卡韦;乙型肝炎肝硬化代偿期

乙型肝炎病毒（HBV）感染是引起肝硬化和原发性肝癌（HCC）的主要原因[1]，HBV相关疾病复杂多变，治疗周期漫长，严重威胁着人类健康。至今仍未找到彻底治愈慢性乙型肝炎的药物。HBV相关肝硬化总体治疗目标是通过长期最大限度地抑制HBV复制.阻止疾病发展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等终点事件的发生，提高生活质量，延长生存时间[2]。

目前已获批应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物有5种：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯。随着抗病毒药物逐步应用于慢性乙型肝炎的治疗，一般患者的治疗逐渐趋于规范。核苷（酸）类似物能有效抑制乙肝病毒复制。

拉米夫定是最早上市的口服抗HBV药物，能强效地抑制HBV复制，减轻肝脏炎症活动，从而延缓或阻止肝脏疾病的进展，降低HCC的发生率，然而长期的拉米夫定治疗会使HBV聚合酶基因逆转录酶区发生耐药突变，从而导致治疗的失败[3]。

阿德福韦酯是嘌呤类核苷酸类似物，对HBV野生株和拉米夫定耐药株均有抑制作用，是拉米夫定耐药患者救援治疗的可能选择[4]。

恩替卡韦为环戊酰鸟苷类似物，在体内转化为三磷酸盐活性成分，从3个环节抑制HBV复制：HBV聚合酶的启动、前基因组RNA逆转录为负链DNA及HBV DNA正链的合成[5]。本院通过比较恩替卡韦单药和拉米夫定初始联合阿德福韦酯治疗HBV相关肝硬化代偿期患者的疗效取得了满意的效果，现报告如下。

资料与方法

2010年1月-2012年12月收治慢性乙型肝类肝硬化代偿期患者100例，入选标准：①在入选前从未使用过抗病毒药物，年龄20～60岁;②符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的乙型肝炎代偿期肝硬化诊断标准[6];③血清ALT正常或升高≤10×ULN;④无合并其他重大疾病。两组患者在性别、年龄、治疗前的HBV DNA及肝纤维化水平分布上比较，差异无统计学意义（P>0.05）。将全部患者随机分入恩替卡韦单药治疗组（A组，50例）和拉米夫定联合阿德福韦酯治疗组（B组，50例）。

治疗方法：所有患者根据病情需要均给予还原性谷胱甘肽、复方益肝灵胶囊等药物综合护肝、对症、支持治疗。A组同时给予恩替卡韦0.5mg，1次/d，B组同时给予拉米夫定100mg，1次/d，联合阿德福韦酯10mg，1次/d。两组治療第12、48、144周后观察两组治疗效果。

观察指标：①主要目标：评价受试者接受上述2种方案治疗后HBV DNA定量较治疗前阴转率;②次要目标：治疗第12、48、144周时肝功能主要生化学指标（ALT、AST、TBIL、ALB）、凝血功能指标、肝纤维化四项指标等的改善情况以及费用情况。

结果

血清HBV DNA水平的变化，治疗过程中血清HBV DNA水平均有不同程度降低。随着治疗时间的延长，B组血清HBV DNA水平明显低于A组，血清HBVDNA阴转率高于A组，见表1。

两组患者治疗前后肝功能的变化：B组和A组肝功能（ALT、AST）复常率高，分别为60%及57%;TBIL下降率分别为72.5%及71%;ALB、凝血功能指标、肝纤维化四项指标等均有明显改善。且在治疗期间均未出现肝功能损害加重及药物相关的严重不良反应。

两组患者费用情况：A组患者口服恩替卡韦片，0.5mg/次，1次/d，约23元/片，治疗第144周花费3312元。B组患者服用拉米夫定片，100mg/次，1次/d，约13元/片;联合阿德福韦酯片，10mg/次，1次/d，约9元/片，治疗第144周花费3 168元，如按照40%报销，自负金额1900元。

讨论

HBV活跃复制是疾病进展的关键，因此抗HBV是治疗的关键，对于HBV相关肝硬化代偿期患者决定是否开始治疗的唯一因素是HBV DNA水平，与ALT无关，近年来的指南均指出，应尽早积极地抗病毒治疗。目前专家认为，失代偿期肝硬化患者初始联合治疗已取得肯定成果[7]，我国指南推荐在对于肝硬化、高病毒载量等早期应答不佳者以及耐药的患者，应尽早采取联合治疗。代偿期肝硬化患者因需要长期核苷（酸）类似物抗病毒治疗，面临的最大问题就是耐药的发生。著名的4006研究首次证实了拉米夫定有效的抗HBV能延缓进展期肝纤维化和代偿期肝硬化患者的疾病进展，并可减少HCC的发生[8]，但其具有高耐药率，治疗5年的耐药率高达70%[9]，使患者的远期受益受到影响，不适合长期单药治疗。因此，为降低多重耐药的风险，加用无交叉耐药的第2种药物是唯一有效策略[10]，如拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[11，12]。恩替卡韦具有抑制HBV作用强且耐药发生率低的特点，我国指南推荐恩替卡韦可作为HBV相关肝硬化代偿期患者抗病毒治疗的一线药物。我市农民经济基础薄弱，人均收入相对较低，看病依靠新农合，应选择出适合本地区慢性乙型肝炎代偿期肝硬化患者的个体化治疗方案，为临床提供试验依据，建立“医院-患者-社会”共同受益的医疗模式。

基于既往临床研究结果提示，笔者通过临床观察研究提示不论是拉米夫定100mg，1次/d，及初始联合阿德福韦酯10mg，1次/d，还是恩替卡韦0.5mg，1次/d单药治疗，疗效相当。提示随着治疗时间的延长联合治疗更有效抑制HBVDNA复制，延缓临床病程进展，改善肝脏组织学病变进程，亦能改善肝纤维化指标，从而提高患者健康水平和生活质量。联合方案价格低廉，经济花费少，更易使人群普遍接受，更适合我国国情。5年内约有20%的代偿期患者进展为失代偿期，10年后高达60%[13]。人群发病率高，此联合方案适合普遍使用，前景广阔，利国利民，值得临床推广和普遍应用。

参考文献

[1]Xu B，Xu GG，Guo Q，et al.Long term treat-ment of Iamivudine in hepatitis B patientswith severe liver fibrosis-ten-year fol-low-up outcomes of NUCB 4006 trial[J].Chin J Infect Dis，2011，28（11）：656-661.

[2]Vallet-Pichard A，Mallet V，Costentin CE，etal.Treatment of HBV-related cirrhosis[J].Expert Rev Anti Infect Ther，2009，7（5）：527-535.

[3]Piratvisuth.Sustained response to peginter-feron alfa-2a （40 kD） with or without lami-vudine in Asian patients with HBeAg-posi-tive and HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].Hepatol Int，2008，2（1）：102-110.

[4]Innaimo SF，Seifer M，Bisacchi GS，et al.Iden-tification of BMS-200475 as apotent and se-lective inhibitor of hepatitis B virus[J].Anti-microb Agents Chemother，1997，41：1444-1448.

[5]庄辉，翁心华.核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理[J].中华肝脏病杂志，2013，21（1）：15-22.

[6]中华医学会肝病学会肝病学分会，中华医学会感染病学会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志，2010，19（1）：13-24.

[7]贾红宇，卢微，郑临，等.拉米夫定单药及其初始联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效比较[J].中华肝脏病杂志，2011，19（2）：84-87.

[8]Liaw YF，Sung JJ，Chow WC，et al.Lamivudinefor patients with chronic B and advanced liv-er disease[J].N Engl J Med，2004，351（15）：1521-1531.

[9]Yao GB，Zhu M，Cui ZY.A 7-year study of la-mivudine therapy for hepatitis B virus.e anti-gen-positive chronic hepatitis B patients inChina[J].J Did Dis，2009，10（2）：131-137.

[10]Liver ESFTSOT.EAAL Chinicai PraciticeGuidelines：management of chronic hepatitisB[J].J Hepato1，2009，50（2）：227-242.

[11]Lampertico.Adefovir rapidly suppresses hep-atitis B in HBeAg-negative patients devel-oping genotypic resistance to lamivudine[J].Hepatology，2005，42（6）：1414-1419.

[12]曾凡榮，蔡胜蓝，赵文海.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗活动性乙型肝炎肝硬化的临床疗效观察[J].临床和实验医学杂志，2013，12（22）：1843-1845.

[13]Lefton HB，Rosa A，Cohen M，Diagnosis andepidemiology of cirrhosis[J].Med Clin N Am，2009，93（4）：787-799.