全身炎症反应指标与食管鳞癌患者放疗后预后关系的分析

唐梦君，陈美琴，胡望远

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，TNM临床分期被认为是判断肿瘤患者预后的有效指标[1]。近来全身炎症反应被发现在肿瘤的发生发展中发挥了重要作用，肿瘤导致的炎症反应会影响肿瘤细胞的增生、迁移、浸润、转移及肿瘤血管的生成从而影响预后[2]。全身炎症反应指标包括中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、C-反应蛋白（CRP）和淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）等，有多项研究发现NLR、PLR、LMR及CRP等可以提示肿瘤的预后[3-4]。但是关于NLR、PLR、LMR与食管癌患者预后关系的临床研究目前不多，故本研究拟通过回顾性分析行根治性放疗的食管癌患者其治疗前 NLR、PLR、LMR指标与预后的关系，判断NLR、PLR、LMR指标在预测食管癌患者预后中的临床意义。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集浙江省金华市中心医院2011年1月至2015年6月经胃十二指肠镜病理活检诊断为鳞癌并行根治性放疗的食管癌患者172例。其中男127例，女45例；年龄28～79岁，中位年龄63岁。纳入标准：经胃镜病理诊断为食管鳞状细胞癌；所有病例经临床确定不能手术切除或因故拒绝手术，行根治行放疗的食管癌患者；放疗前1周内有完整的血常规报告；诊疗资料及随访记录完整。排除标准：治疗前存在感染可能，血常规指标中白细胞异常升高；行根治性放疗前曾行过化疗；自身免疫系统疾病患者；合并血液系统疾病；合并其他恶性肿瘤患者；随访资料不完整，失访病例。

1.2 方法

1.2.1 所有病例参照中国非手术治疗食管癌临床分期修改方案[5]进行分期，治疗前分期检查主要包括食管钡餐造影、胃镜、胸部CT、腹部CT或B超，部分患者进行了骨扫描及头部CT或MRI检查。通过电话、门诊复查（采用胸部增强CT进行影像学复查，必要时行胃镜检查）进行随访，随访截至 2017年7月30日。中位随访时间为32（4～75）个月。

1.2.2 治疗方法 患者仰卧于碳纤维固定板上，予体膜固定，双手抱肘置于额头，行增强螺旋CT扫描，层厚5 mm。将CT图像传输至治疗计划系统。具体靶区勾画及处方剂量参照中国医科院肿瘤医院食管癌三维适形放疗范围勾画方案和处方剂量实施。同步化疗方案具体为17例患者采取多西他赛联合顺铂方案，46例患者采取同步顺铂联合氟尿嘧啶方案，38例患者采取单药替吉奥方案。

1.2.3 数据截点选择标准 关于NLR、PLR、LMR判断预后的临界值，不同的文献有不同的限定。但大多数医学文献提示NLR临界值为3.5[6]，PLR临界值为150[6-7]，LMR临界值为4[8]时可能能较好地判断食管癌患者的预后。所以本研究中NLR、PLR、LMR的临界值分别选取3.5、150和4进行研究分析。总体生存期（OS）定义为开始放疗至最终死亡之间的时间或至最后随访的时间。数据主要包括放疗前1周内的血常规，获取中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞及血小板，从而计算出NLR、PLR、LMR；并通过电话或电子病历系统获得总生存期。

1.3 统计方法 使用SPSS19.0统计软件进行统计学分析，采用Kaplan-Meier法计算生存率，采用Log-rank法比较组间的差异，并使用Kaplan-Meier法计算生存率构建生存曲线。采用COX比例风险模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 172例患者中位随访32（4～75）个月，中位总生存期19.5（3.3～65.0）个月，1年、2年和3年总生存率分别为63.4%、43.6%和31.4%。

2.2 NLR、LMR、PLR组间生存率比较NLR＞3.5组的中位生存期（11.5个月）短于 NLR≤3.5组的中位生存期（30.0个月），差异有统计学意义（2=16.05，P＜ 0.05，封三彩图5）。PLR＞150的中位生存期（11.5个月）短于PLR≤150组的中位生存期（26.4个月），差异有统计学意义（2=17.89，P＜0.05，封三彩图6）。LMR ＞4组的中位生存期（36.3个月）长于LMR≤4组的中位生存期（15.4月），差异有统计学意义（2=29.33，P＜ 0.05，封三彩图7）。

2.3 影响患者OS的因素分析 单因素分析显示：性别、肿瘤长度、TNM分期、NLR、PLR及LMR与总生存期均有关（均P＜0.05），年龄、病变部位、T分期、N分期及有无同步化疗与总生存期均无关（均P＞0.05）。见表1。多因素分析显示NLR、LMR和TNM分期是影响食管癌患者预后的独立危险因素。见表2。

3 讨论

尽管最近在肿瘤的表观遗传、分子表型和基因鉴定等基础方面的研究取得了巨大的进展，但是各种癌症的预后评估仍主要依赖于常规的病理组织检查和传统的临床治疗手段。食管癌是公认的恶性程度较高的肿瘤之一，5年生存率仅在20%左右。有研究显示，肿瘤微环境在肿瘤细胞的增殖和迁移发挥重要的作用，可以促进肿瘤的进展和转移[9-10]。而炎症是肿瘤微环境中的一个重要组成部分，被认为是癌症发生发展的标志特征之一[11]。系统的炎症反应可以导致促炎细胞因子和炎症介质的异常释放，进而通过血管生成的促进、DNA损伤、抑制细胞凋亡等引起肿瘤的增生和转移[12-13]。最近研究发现多种实体癌中各种炎症指标，如C反应蛋白水平、NLR、PLR和LMR水平与肿瘤的预后及复发相关。

有研究发现中性粒细胞不仅可以产生血管生成细胞因子，而且可以生成矩阵金属蛋白酶-9，而矩阵金属蛋白酶-9已被证实可以在癌症细胞中诱导血管生成[14]。血小板是止血、炎症和组织修复过程的关键元素。活化的血小板可以通过上调血管内皮生长因子（VEGF）的水平和细胞外基质的降解促进肿瘤生长和血管生成。因为VEGF水平的上调诱导了微血管的渗透性增加，促进了肿瘤细胞外渗，从而诱发远处转移。而淋巴细胞作为免疫复合物的重要组成部分，越来越多的证据表明淋巴细胞代表癌症免疫监视的细胞基础。淋巴细胞不仅可以抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，还在促进抗肿瘤免疫中发挥了重要作用；而淋巴细胞减少可能会削弱免疫功能系统。与淋巴细胞的作用不同，肿瘤相关巨噬细胞（TAM s）可以分泌促肿瘤生长因子和细胞因子，如组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、血小板衍生生长因子（PDGF）、白细胞介素（IL）-6和几种基质金属蛋白酶（MMPs），而这些因子可以促进肿瘤血管生成和减少免疫监视作用。来自循环单核细胞的肿瘤相关巨噬细胞受到肿瘤来源的趋化因子刺激并被招募到肿瘤部位。因此，循环单核细胞可以替代外周血中的TAMs反映肿瘤负担。基于这些基础研究，NLR或PLR比值升高可以解释为中性粒细胞或血小板介导的促肿瘤活性较淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫活动更强。NLR/PLR升高的患者可能有更差的预后，而LMR升高可以解释为淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫活动比单核细胞介导的肿瘤免疫活动性更强；因此，LMR升高的患者可能有更好的预后。

表1 患者临床病理特征单因素分析

表2 全组172例食管癌患者生存的COX多因素分析

本研究发现，NLR、PLR比值升高的患者生存期较短，而LMR比值升高的患者生存期较长，这与以上的基础理论相符。在单因素分析中，行根治性放疗患者的预后与性别、肿瘤长度、肿瘤TNM分期、NLR、PLR及LMR相关；多因素分析中发现NLR、LMR及肿瘤TNM分期是预后的独立影响因素。He等[7]发现NLR和PLR都与食管癌患者的预后相关，并且在研究中发现NLR、PLR与临床病理参数中更深的肿瘤浸润和淋巴结转移相关，但与肿瘤分化及血管侵袭不相关。但Dutta等[15]发现NLR和PLR并不能够提示食管癌患者的预后，这可能与Dutta等[15]的研究中食管癌的病理类型中腺癌患者比例较高（77.7%）有关。因为食管鳞癌和腺癌的发病机制有所不同，慢性刺激和食管黏膜炎症可能会增加食管鳞癌的发病率，而胃食管反流病、Barrett食管炎及肥胖是食管腺癌的危险因素，因为本研究只纳入食管鳞癌患者进入研究，这可能是与Dutta等研究结果不一致的原因。Hirahara等[16]发现LMR与食管癌患者的预后有关，但是NLR和PLR却与预后不相关。本研究中发现NLR和LMR是行根治性放疗食管癌患者的独立预后因素，而PLR不是OS的独立预后影响因素，考虑有以下几个原因：（1）与本身研究样本量相关；（2）本研究为回顾性研究，治疗存在一定的异质性；（3）与本文所选的临界值界定有关，因为本研究中的临界值都是参考其他研究，而不同的临床研究中NLR的临界值从2.0～5.0，PLR从103到150，LMR从2.62～4.56不等，这种异质性可能会影响这些比例在临床上的应用治疗；（4）合并各种内科疾病包括原发性高血压、心脏瓣膜疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、炎性疾病及各种药物的使用等可能会影响这些比值，这些条件的共同作用可能会影响NLR、PLR及LMR预测食管癌患者预后的能力。

综上所述，本研究表明NLR、LMR可以预测行根治性放疗食管癌患者的预后，它可以帮助区别预后较差的患者。然而，受限于本研究的样本量及回顾性的性质，还需进一步的前瞻性研究确认这些指标在食管癌患者治疗中的指导价值。