采用T2*值研究姿势异常步态障碍亚型帕金森病的临床异质性

王 波， 张 洁， 任丽香， 陈渝晖， 吴昆华， 龚霞蓉， 安鸿飞

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)根据运动障碍分为震颤亚型PD和姿势异常、步态障碍(postural instability and gait disorder，PIGD)为主型PD，其中PIGD亚型PD与震颤亚型PD相比存活率较低，具有更为严重的认知缺陷[1，2]，且两亚型在首发症状、病情进展程度、异动症及智能障碍的发生率与早晚等也存在明显的差异，目前对此未能做出合理的解释[3，4]。本课题应用ESWAN(enhanced gradient echo T2star-weighted angiography)的T2*值测量来探讨PIGD亚型PD脑铁沉积的部位，以及脑内铁沉积与PIGD亚型PD发病和进展之间的关系。

1 材料与方法

1.1 临床资料及分组 PD组：收集我院2011年1月～2015年12月共122例的PD患者，男67例，女55例。其中59例PIGD亚型PD(男36例，女23例)63例震颤亚型PD(男31例，女32例)，年龄30～83岁(平均年龄60.49岁)，病程0.5～20 y(平均病程3.02 y)。所有病例均按照2006年中华医学会神经病学分会运动障碍及PD学组在《中华神经科杂志》刊发的“中国帕金森病诊断标准”进行诊断，并剔除PD综合征及PD叠加综合征的患者。所有患者均为右利手，对多巴胺药物治疗有效。

正常健康对照组：122例与PD组年龄、性别相匹配(P>0.05)的健康志愿者作为入选者，均为右利手，扫描前被告知相关事宜并取得同意。所有入选者无神经系统、精神疾病病史，无代谢性疾病及可能影响神经系统的系统性疾患。

1.2 PD分组标准 PD组均在停药12 h后进行Hoehn-Yahr分级及PD综合评分量表(UPDRS)评分，根据8项震颤亚型相关平均分与5项姿势异常、步态障碍亚型相关平均分的比值来进行分型[5]。PIGD亚型PD：震颤为主型平均分为零或比值1.0及以下；震颤亚型PD：姿势异常、步态障碍平均分为零或比值1.5及以上。

1.3 扫描技术

1.3.1 MRI的检查方法 机型：GE Signa HDXt 3.0T超导型磁共振仪，8通道头颅线圈。主要扫描参数如下：横轴位T2WI、T1WI、FLAIR T2WI SE及ESWAN序列。其中T2WI：TR/TE=2820/111 ms；T1WI：TR/TE=1777-1823/26.8 ms，TI：860 ms；FLAIR T2WI：TR/TE=8002/146-153 ms，TI：2000-2250 ms。ESWAN：FSPGR，Oblic 3D Mode，TR/TE=68.2 ms/ 6.06、13.44、20.81、28.18、35.55、42.92、50.30、57.67 ms，NSA：1，FOV：240 mm，Bandwith 31.25，层厚/层间距：2/0 mm，翻转角20°，距阵512×512。

1.3.2 T2*图像后处理及T2*值的感兴趣区测量 通过aw 4.4工作站的Functool软件，对扫描后得到的ESWAN强度和相位信息，经相位图的高通滤波、幅度图像应用相位掩模等后处理技术得到相位图、幅值图及T2*图像。由2位高年资MRI医师对全部数据首先剔除基底节区钙化的病例，使用多边形测量工具分别测量双侧额叶白质区、红核、黑质网状带、黑质致密带、尾状核头、壳核、苍白球和丘脑的T2*值(见图1～3)，为了减少人为误差取其平均值，不同意见共同协商达成。

1.4 统计学处理 全部数据采用SPSS 17.0统计学软件包进行数据分析，P<0.05为具有统计学意义。采用独立样本t检验比较：①震颤亚型PD与PIGD亚型PD的临床资料有无统计学差异；②震颤亚型PD与正常对照组、PIGD亚型PD与正常对照组的双侧额叶白质区、红核、黑质网状带、黑质致密带、尾状核头、壳核、苍白球和丘脑的T2*值有无统计学差异；③震颤亚型PD与PIGD亚型PD各感兴趣区的T2*值有无统计学差异。

2 结 果

2.1 比较PIGD亚型PD与震颤亚型PD的临床异质性 由表1得知，PIGD亚型PD大部分以强直、步态障碍为首发临床表现，而震颤亚型PD大部分以震颤为首发临床表现(P<0.001)；PIGD亚型PD较震颤亚型PD的MMSE评分(P<0.05)、改良Hoehn-Yahr病情分级(P<0.001)有统计学差异，PIGD亚型PD的MMSE评分较PIGD亚型PD低、改良Hoehn-Yahr病情分级较重。两型PD在发病年龄、性别构成、病程、起病侧等方面相比无统计学差异(P>0.05)。

2.2 PIGD亚型PD、震颤亚型PD分别与正常对照组脑铁含量在各感兴趣区的比较 正常对照组苍白球的T2*值最低，其次为黑质网状带、红核，额叶白质区的T2*值最高，说明脑铁含量在正常对照组苍白球最高，其次为黑质网状带、红核，额叶白质区最少。除PIGD亚型PD与正常对照组在黑质致密带的T2*值比较有显著统计学差异(P<0.01)外，余感兴趣区的T2*值均无统计学差异(P>0.05)(见表2)，说明PIGD亚型PD较正常对照组的脑铁沉积在黑质致密带有明显异常。震颤亚型与正常对照组各感兴趣区的T2*值均无明显差异(见表3)。

2.3 PIGD亚型PD与震颤亚型PD各感兴趣区的脑铁含量比较 PIGD亚型PD与震颤亚型PD的T2*值在壳核、丘脑比较差异有统计学意义(P<0.05)外，余感兴趣区的T2*值无统计学差异(见表4)，即PIGD亚型PD在壳核、丘脑的脑铁异常沉积较震颤亚型PD明显。

图1 显示双侧额叶白质区感兴趣区(白色箭头)示意图；图2 显示由内向外依次为红核(红色箭头)、黑质致密带(黑色箭头)、黑质网状带(白色箭头)感兴趣区示意图；图3 显示由前向后依次为双侧尾状核头(白色箭头)、壳核(红色箭头)、苍白球(黑色箭头)及丘脑(黄色箭头)感兴趣区示意图

图1～3 T2*图像上的各感兴趣区测量示意图。

具有统计学意义*P<0.05，具有显著统计学意义**P<0.01

表2 比较PIGD亚型PD与正常对照组各感兴趣区的T2*值

表3 比较震颤亚型PD与正常对照组各感兴趣区的T2*值

具有统计学意义*P<0.05，具有显著统计学意义**P<0.01

表4 PIGD亚型PD与震颤亚型PD各感兴趣区的

T2*值比较

部位PIGD亚型PD震颤亚型PDt值P值红核黑质网状带黑质致密带壳核苍白球丘脑尾状核头额叶白质区27.58±5.0926.72±4.9338.86±6.1031.95±5.0526.81±5.0549.04±5.3236.41±5.6350.31±4.4026.80±3.4625.60±3.8838.69±6.5730.51±4.6025.96±3.7347.48±4.8835.83±6.2250.41±5.191.4151.9540.2122.3161.4982.3850.765-0.1690.1640.0520.8320.021∗0.1360.018∗0.4450.866

具有统计学意义*P<0.05，具有显著统计学意义**P<0.01

3 讨 论

3.1 ESWAN的T2*值在检测脑铁含量的可靠性及可行性分析 ESWAN是利用局部磁场的不均匀性来显示脑铁分布的[6，7]，采用的是三维薄层容积成像，与常规磁共振成像相比显示脑深部核团的细微形态、解剖结构更为清晰，为本研究脑深部核团边缘轮廓勾画提供了较好的图像，从而定量测量得到的数据较为精确。由于铁的顺磁效应可缩短T2弛豫时间，造成T2*的缩短、信号降低，因此脑内铁的沉积量与T2*值密切相关[8]。本课题通过定量测量脑内核团及额叶白质区的T2*值来推测脑铁沉积的分布变化情况，为评价不同运动障碍亚型PD脑铁沉积的部位，以及脑内铁沉积与PD发病和进展之间的关系提供了一种可靠的、方便的活体检测方法。

3.2 脑铁的分布及含量 铁是脑组织新陈代谢所必需的微量元素，参与着体内多项重要的生理功能(氧气运输、细胞的有氧代谢活动等)，及髓鞘中胆固醇、脂质的合成，且为许多酶的正常功能发挥提供了必备的基础[9]。不同的脑细胞摄取铁的方面具有差异性，且不同区域的脑铁密度亦存在不一致性，从而脑铁的分布存在不均衡性[10]，即不同脑区对铁的摄取不一致性导致了不同的功能区，特别在黑质网状部及苍白球的脑铁含量最多，反应了铁在锥体外系具有重要价值。1922 年Spatz[11]首先采用Perls染色法对人体脑铁含量进行了系统的研究，得出脑铁分布的均衡性，深部核团最高，皮质次之，白质最低。之后Hallgren等[12]对81位死者脑标本的组织化学分析亦得出类似结论，锥体外系脑铁含量最高，其次是灰质，白质最低。本研究结论与文献报道一致[11～13]，即苍白球脑铁含量最高，黑质网状带、红核次之，额叶白质区最少。

3.3 PIGD亚型PD的临床异质性表现 既往的临床研究发现许多PD患者肢体强直与震颤的临床表现独立存在，推测这两种临床表现可能是互不依赖的[14]。随着人们对于不同运动障碍亚型PD的临床异质性深入研究，PD患者静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势反射障碍四主征之间的相关性研究亦进一步加大。Schrag等[15]学者研究表明：PD患者肢体强直的进展程度与其运动迟缓的进展程度具有密切的正相关性，但患者的震颤严重性与肢体强直、运动迟缓、MMSE评分及改良Hochn-Yahr病情分级之间无相关性，未发现震颤进展的规律。由此得出震颤是独立于PD其他症状的一种比较特殊的病理、生理过程。而部分学者认为以震颤为首发症状患者的步态障碍是一种良性病程，预后效果较好[1]。本研究得出：强直、运动迟缓及步态障碍多为PIGD为主型PD的首发症状；而震颤多为震颤为主型PD的首发症状；PIGD为主型PD与震颤为主型PD在发病年龄、病程、性别构成、起病侧等方面相比无明显差异；PIGD为主型PD与广泛的认知障碍有关，而震颤为主型PD与认知障碍无关；震颤为主型PD较PIGD为主型PD的病情进展慢、预后好。与文献报道一致[1，2]。

3.4 PIGD亚型PD的诊断与脑铁沉积的异常增加、病理性沉积的部位 PD主要依据临床症状、体征及对多巴胺制剂的治疗敏感性来诊断，容易误诊。Snyder等[16]对近期两组临床-病理系列研究结果表明，神经专科医师根据临床症状、体征及对左旋多巴治疗敏感诊断的PD患者，尸解的诊断正确率却只有85%。目前国内外对不同运动障碍亚型PD做出准确的诊断、精准的治疗较为困难，需要开发更敏感的特异性指标。

通过大量尸检、动物实验和病理生理研究证明，脑内灰质核团的异常铁沉积与PD具有相关性，尤以黑质致密带的脑铁异常沉积为显。推测与黑质铁增加诱导自由基产生、介导氧化应激损伤致黑质多巴胺能神经元凋亡有关[17]。其中PIGD为主型PD在中脑黑质神经元的丢失比震颤为主型PD患者明显，而脑桥、丘脑、下丘脑及前运动皮质代谢在震颤为主型PD为显，黑质致密带神经元丢失的数量与痴呆发生率、程度密切相关。由于边缘叶、下丘脑后外侧、蓝斑、Meynert核及迷走神经背核等黑质外结构的损伤，累及多巴胺、肾上腺及胆碱能等系统的神经递质，从而导致了PD临床的异质性[18，19]。本组的研究得出：PIGD亚型PD较正常对照组在黑质致密带存在异常的脑铁沉积，震颤亚型PD较PIGD亚型PD在壳核、丘脑的异常脑铁沉积明显，而在双侧额叶白质区、红核、黑质网状带、黑质致密带、尾状核头和苍白球无统计学差异，表明这些脑区的病理、生化改变可能无差异性。推测不同运动障碍类型的PD存在不同的病理、生化表现，为PD的个体化精准治疗奠定了重要的基础，尤其为外科手术靶点选择提供了依据。

目前，有关报道应用ESWAN的T2*值来定量分析PD脑铁含量研究不多，且未进一步研究不同运动障碍亚型PD。本研究未进一步细化不同运动障碍亚型PD的左右两侧、病情轻重及病程长短进行研究，尚需扩大样本进行进一步分析。