抗凝血酶在急性冠状动脉综合征预测中的应用研究

叶亚丽 潘连连 卢芝君 朱立飞 林雪丹 邵云飞

急性冠状动脉综合征（ACS）导致的急性心血管事件对冠心病患者的生命构成较大威胁。ACS诊断主要依靠心电图和实验室检查两方面，但前者对于ACS的早期诊断和及时预测其发生具有明显的局限性［1-2］。而临床实验室检查在冠心病和ACS的预测、临床诊断、治疗中具有重要价值。心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白I（cTnI），炎症标志物高敏C反应蛋白（Hs-CRP）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）以及凝血指标如D-二聚体（D-D）等指标在ACS诊疗中都具有较高的临床价值［3-7］。ACS的主要病理基础是动脉粥样硬化（AS）；慢性炎症与血栓形成对动脉粥样硬化进展和ACS的发生具有重要的促进作用。因而ACS是一组炎症和血栓相关性病变。抗凝血酶（AT）在体内具有重要的抗血栓功能［8］；其同时参与感染和炎症性疾病的发病过程，是一种保护性的炎症蛋白［9］。因此，基于炎症和血栓基础的AT可能在ACS病程中扮演着重要的角色，从而有助于预测冠心病患者发生ACS的危险。本研究旨在探讨AT对ACS的预测价值和在病情评估中的意义。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集临床确诊的冠心病患者120例，其中男73例，女 47例；年龄 42～88岁，平均（75.9±9.5）岁；同时按照年龄、性别相匹配收集80例稳定型心绞痛（SA）患者，其中男49例，女31例；年龄43～87岁，平均（74.6±11.5）岁；另外，选取100例血液学、B超、心电图、X光等检查未见异常者的体检人员作为对照组，其中男59例，女41例；年龄46～84岁，平均（72.1±10.1）岁。病例纳入标准：（1）初诊或1个月内未经治疗的冠心病患者。（2）年龄＞18周岁，性别不限。（3）冠心病及急性冠脉综合征的诊断标准符合2012年中华医学会心血管病分会，中华心血管杂志编辑委员会制定的《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断与治疗指南》［10］。排除标准：（1）近1个月内有感染史。（2）有慢性肝炎或肝病，肾功能不全，充血性心力衰竭，糖尿病史，缺血性脑卒中者。（3）孕妇及哺乳期妇女。（4）2周内服用抗血栓药物者、有酗酒、滥用药物或精神疾病史者。（5）恶性肿瘤患者或伴有明显的其他系统疾病者。（6）1周内接受抗栓治疗。本研究征得研究对象或家属知情同意。

1.2 标本的采集和检测 （1）抗凝血酶和D-D测定：患者治疗前与对照组均于清晨空腹分别采集枸橼酸三钠1：9抗凝血2.7ml，在2h内分离出血浆，采用Sysmex CA-7000血凝仪及配套试剂分别测定AT（%）和D-D（mg/L）水平。操作严格按照仪器及试剂盒的说明书进行。（2）CnTnI肌钙蛋白I测定：患者治疗前与对照组均于清晨空腹分别采集无抗凝血3ml，然后分离血清，采用Beckman Coulter公司的DIX800全自动微粒子化学发光免疫分析系统及配套试剂测定cTnI浓度（μg/L）。操作步骤严格按照仪器及试剂盒的说明书进行。（3）血常规及Hs-CRP测定：患者治疗前与对照组均于清晨空腹分别采集EDTA-K2抗凝静脉血2ml，分别检测血常规［观察指标：白细胞计数（WBC），×109/L；中性粒-淋巴细胞比值（NLR）］和Hs-CRP（mg/L）水平，采用Sysmex XE-2100全自动血细胞分析仪和CRP分析仪及配套试剂，按仪器和试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法 采用SPSS18.00统计软件。所有正态分布计量资料数据以（）表示，非正态分布计数资料采用中位数（P25，P75）表示。组间比较采用方差分析和SNK检验，两组间比较采用成组t检验，非正态分布资料比较采用U检验。抗凝血酶与其他指标间的相关性采用Pearson相关性分析。ACS的危险因素评估采用Logistic回归分析，各指标的预测效能采用ROC曲线分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ACS组、SA组及对照组的AT、cTnI、HsCRP、NLR和D-D水平变化 各指标在三组间有显著差异（P＜0.01），ACS组 AT水平低于而 cTnI、HsCRP、NLR和D-D水平分别高于SA组及健康对照组（P均＜0.05）。见表 1。

表1 三组间的AT、cTnI、Hs-CRP、NLR和D-D水平比较

2.2 抗凝血酶活性与cTnI和HsCRP之间的相关性分析 AT活性水平与cTnI和HsCRP水平呈中度负相关，R2分别为0.4016和0.4341（P＜0.01），见图1。

2.3 Logistic回归分析结果 AT、cTnI、HsCRP、NLR和D-D均为ACS的独立危险因素，AT的OR值低于aTnI，高于其余各指标。见表2。

图1 AT与aTnI和HSCRP水平的相关性

表2 各指标的多因素Logistic回归分析结果

2.4 ACS组 的 AT、cTnI、HsCRP、NLR和 D-D 的ROC曲线分析结果 见表3和图2。

表3 ACS组的AT、aTn、HsCRP、NLR和D-D的诊断性能指标

3 讨论

ACS是冠状动脉内粥样硬化斑块破裂，表面破损或显现裂纹，继发血栓形成，引起冠脉不完全或完全性阻塞造成心肌缺血缺氧甚至坏死所致的一组严重临床综合征。AT是人体最重要的生理性抗凝物质，主要由肝脏合成，具有抑制、中和凝血酶的作用。占人体生理总抗凝活性的50%～67%，其在机体抗血栓功能中具有重要意义［8］。本研究结果显示，ACS患者的AT活性水平明显低于稳定型心绞痛组及健康对照组的水平，表明ACS患者比SA患者在抗凝和凝血异常以及炎症反应程度上表现更加异常，ACS患者AT降低与aTnI和其它炎症和凝血指标升高有一致性，提示其可能与ACS发生、发展等有关。而AT水平与CRP和TNI水平具有较高的相关性，进一步说明AT降低与炎症反应加剧及心肌损伤增加关系密切。因此，凝血和炎症相关的标志物和参数测定在ASC诊疗中具有重要意义，从而可能有助于其诊断、预测和病情评估。

图2 AT、cTn、HsCRP、NLR和D-D预测ACS的ROC曲线分析

研究报道也证实，AT对动物和人体凝血过程和炎症反应均具有双重调节作用［11-12］，AT参与感染和炎症性疾病的发病过程，是一种保护性的炎症蛋白，而抗炎功能可能是其更重要的作用。ACS作为与炎症和血栓相关的综合征，必然会导致患者血浆AT水平异常，因而AT可能在ACS病程中扮演着更加重要的角色。本研究中Logistic回归分析结果显示：AT、cTnI、HsCRP、NLR和D-D均为ACS的独立危险因素，AT的OR值低于aTnI，高于其余各指标。表明尽管其它凝血有炎症指标升高均可提示ACS风险增高，但AT降低的冠心病患者发生ACS的风险可能性更高，从而有助于预测其发生，对此需要进一步评估。因此，可以通过测定冠心病患者上述各风险指标水平，从而评估患者发生ACS风险以防止急性心血管事件。ROC曲线有助于评估风险指标的预测价值高低。本研究中，尽管回归分析显示aTnI升高患者发生ACS的风险可能更高，但其ROC曲线下面积为0.832，低于AT的0.874，表明AT的综合预测价值高于aTnI，并且也高于其它各个风险指标，从而可作为预测冠心病患者ACS的重要指标。通过ROC曲线，作者确定了AT预测ACS的cutoff值为72.2%，其预测ACS具有较高的敏感性和特异性，分别达到88%和82%。因此，以AT的cutoff值作为医学决定水平用于预测冠心病患者发生ACS的风险具有显著的实用价值。因此，AT水平测定有助于冠心病患者急性冠脉综合征的预测并可用于患者的预后评估。