快速进展型中枢性性早熟女性儿童的病情随访标志物分析

冼雄辉，张龙江，杨俏文，尹晓蕾，麦丽文

[广东省深圳市第六人民医院（南山医院）1.儿科，2.内分泌科，3.检验科，广东 深圳 518052]

女孩中枢性性早熟是因下丘脑-垂体-性腺轴被提前激活而导致的，患儿主要表现为8岁前出现第二性征，且按照发育程序依次进展，使患儿骨龄提前而影响成年身高，初潮早现而造成心理负担[1]。中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）包括缓慢进展型（slow progress-CPP, SP-CPP）和快速进展型（rapid progress-CPP, RP-CPP）两种，但并非所有的患儿均需要治疗，其中快速进展型性早熟是指女孩在8～9岁期间出现第二性征，患儿骨龄快速进展，发育成熟加速，进而导致初潮早现和成年身高减损，需要给予针对性治疗。而对于缓慢进展型患儿临床中首先进行密切随访观察[2-3]。本研究对（CPP）患儿进行6个月无干预随访，对患儿病情进展为RP-CPP的相关标志物进行了随访和观察，以期能为后期临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年6月至2017年6月深圳市第六人民医院收治的108例CPP女性儿童的临床资料。发病年龄为6～8岁，平均（7.27±0.59）岁。平均体重指数（BMI）为（16.04±2.29）kg/m2。

1.1.1 纳入标准 ①经临床诊断为CPP患儿；②发病年龄≤8岁的患儿；③初发性早熟患儿；④临床资料和随访资料均完整的患儿。

1.1.2 排除标准 ①其他原因所致的继发性CPP患儿；②曾接受过性早熟相关药物治疗的患儿；③中途失访的患儿。

1.1.3 RP-CPP诊断标准[4]①6个月随访期乳房发育T分期进展≥Ⅰ期；②6个月随访期骨龄变化值/年龄变化值（△BA/△CA）＞1或身高变化值（△Ht）≥4 cm。符合以上两条件的患儿为RP-CPP组患儿。

1.2 方法

回顾性分析患儿的临床资料，包括发病年龄、BMI、Ht SDSCA、靶身高标准差积分（TH SDS）、BACA、PAH、BMI标准差积分（BMI SDS）、LH、FSH、LH/FSH、胰岛素样生长因子结合蛋白3标准差积分（IGFBP3 SDS）、 雌 二 醇（E2）、IGF-I SDS、LHP、FSHP、LHP/FSHP、子宫容积、子宫纵径、卵巢容积、MFD，单因素和Logistic多因素分析RP-CPP的相关因素。并比较经6个月无干预随访后两组患儿病情相关指标变化程度。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以例表示，比较采用χ2检验，具有统计学意义的相关因素进行多因素Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RP-CPP相关因素的单因素分析

SP-CPP组与RP-CPP组患者的BA-CA、LH、FSH、LH/FSH、IGF-Ⅰ SDS、LHP/FSHP及 MFD差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 RP-CPP相关因素的Logistic多因素分析

采用向后逐步Logistic回归分析，纳入标准及排除标准为0.05，检验水准α=0.05，结果显示：高LH和高IGF-ⅠSDS为RP-CPP发生的危险因素（P＜0.05）。见表 2、3。

表1 RP-CPP相关因素的单因素分析（±s）

表1 RP-CPP相关因素的单因素分析（±s）

组别 n 发病年龄/岁 BMI/（kg/m2） Ht SDSCA THSDS BA-CA PAH/cm SP-CPP 组 42 7.20±0.54 15.98±2.21 0.96±0.83 -0.15±0.60 1.03±0.90 159.55±6.91 RP-CPP 组 66 7.32±0.61 16.13±2.33 1.05±0.91 -0.17±0.53 1.39±0.85 160.72±7.15 t /χ2值 1.767 1.663 1.95 1.712 2.352 1.917 P值 0.080 0.096 0.054 0.085 0.034 0.066

续表1

2.3 随访指标变化比较

由表4可见，两组患儿随访6个月后，RP-CPP组患儿的身高、乳房分期、△BA/△CA、LH和卵巢容积的前后差值均高于SP-CPP组患儿，PAH差值低于SP-CPP组患儿，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 Logistic回归方程中自变量、因变量赋值

表3 RP-CPP相关因素的Logistic多因素分析

表4 随访指标变化比较

3 讨论

由于性激素提前分泌，骨生长板提前暴露雌激素，雌激素具有促丝裂原作用，会导致软骨细胞增殖分裂潜能被提前消耗，进而减损了生长板的生长潜能，因而CPP患儿骨龄提前并发生最终成年身高（FAH）减损[5]。患儿临床表现主要为骨龄进展加速，剩余线性生长年限减少，生长能力降低，造成患儿成年升高无法达到遗传所赋予的水平，对CPP患儿造成严重的影响。因而近年来早期识别RP-CPP患儿在临床中逐渐受到关注，重视对RP-CPP患儿的诊断能够有效提高临床个体化诊疗水平[6-7]。但目前临床中对于RPCPP患儿病情随访标志物的研究较少，且主要集中在对影像学和生化指标的评估观察[8]。因而本研究对CPP患儿进行6个月无干预随访，并对患儿病情进展为RP-CPP的相关标志物进行了随访和观察，以期能为后期临床治疗提供参考。

LH是由腺垂体嗜碱粒细胞分泌而来，其产生受到下丘脑促性腺释放激素的控制，与卵巢的正反馈和负反馈调控也有密切相关性，女性体内LH与FSH共同作用以维持卵巢的正常月经周期，促进黄体形成和排卵[9]。因此临床中常对LH和FSH进行联合检测，以鉴别女性原发性或继发性闭经，或者鉴别男性原发性或继发性睾丸功能低下，同时也广泛应用于对儿童真性或假性早熟的鉴别[10]。胰岛素样生长因子是能够促进细胞分化、增殖及个体生长发育的细胞增殖调控因子，包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两种[11]。本研究中Logistic多因素分析结果显示，高LH和高IGF-ⅠSDS为RP-CPP发生的危险因素。RP-CPP患儿随着病情的进展其清晨空腹静脉血中FSH和LH的脉冲强度显著增强，且基于青春期进展中LH增高显著，因而对于CPP患儿的病情进展趋势判断以LH为预测指标更具有客观性，因此当血LH≥0.52 mu/ml时需要高度检测患儿是否进展为RP-CPP[12]。同时，人体青春期线性生长激素与GH-IGF-Ⅰ有密切的相关性，这是由于青春期性腺类胆固醇激素的分泌增加能够对IGF-Ⅰ和GH的合成与分泌产生促进作用，进而促进青春期升高的快速增长，这与快速进展型CPP患儿表征类似，因此IGF-Ⅰ水平越高反映CPP患儿的病情进展越快[13]。且根据已有研究[14]，当IGF-ⅠSDS≥0.35可以作为诊断快速进展型CPP的确切值。同时对两组患儿随访6个月后发现，RP-CPP组患儿的身高、△BA/△CA、LH和卵巢容积的前后差值均高于SP-CPP组患儿，PAH差值低于SP-CPP组患儿，差异有统计学意义。这一结果说明快速进展型CPP患儿中雌二醇和血Gn的靶器官效应较为显著，这与CPP患儿快速进展的病理生理机制相符合[15]。因而上述几项指标可以作为CPP患儿病情进展的随访标志物。

综上所述，LH高和IGF-ⅠSDS高为RPCPP发生的危险因素，可通过监测CPP患儿的身高、△BA/△CA、LH、PAH和卵巢容积变化预测患儿病情进展。并对RP-CPP患儿进行积极的针对性治疗，减轻其青春早发育的临床症状，缓解其对患儿生长和心理等方便带来的不良影响，改善患儿成年身高。