选择性消化道去污染新进展

梁琦强（LIANG Qi-qiang），黄 曼（HUANG Man）

（浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州 310051）

肠道菌群是公认的细菌库，是多器官功能障碍综合征（MODS）的“发动机”。在人体内环境紊乱时，细菌暴发性增殖，其内毒素增加肠系膜血管床通透性，导致肠道组织水肿，屏障功能受损，引起脓毒血症和全身性炎症反应（SIRS），加剧急性肾损伤（AKI）及弥散性血管内凝血（DIC）等；肠道细菌产生的炎症因子还能通过肠系膜淋巴管道导致急性呼吸窘迫综合症（ARDS）、肝衰竭及肝性脑病［1］。肠道菌群紊乱的危害性推动了选择性消化道去污染及选择口咽去污染（SDD／SOD）的研究。多年来SDD／SOD始终是危重症领域探讨的话题，但因存在细菌对抗菌药物耐药的顾虑，目前SDD／SOD地位尴尬，其普及率较低。欧洲的重症监护病房（ICU）中SDD／SOD普及率仅17%，集中于荷兰和德国［2－3］，英国普及率仅5%，国内缺乏相关数据。大量临床研究源自耐药菌不太流行的荷兰，尽管有荟萃分析指出该地区结果与其他区域结果相似［4］，但其结果是否适用于耐药菌泛滥的中国，还需要更多研究证实。

1 选择性去污染方案

SDD／SOD是指应用难以吸收的抗菌药物去除胃肠道定植的微生物，主要针对机械通气＞2 d或居住ICU时限＞3 d的患者。其中经典的四步法包括：（1）口服多粘菌素B、妥布霉素、两性霉素，即PTA方案；（2）静脉滴注三代头孢菌素；（3）规范无菌操作；（4）咽或肛拭子微生物监测。见表1。

表1 选择性去污染方案内容及相关进展

目前口服用药种类选择广泛，庆大霉素、新霉素、制霉素、环丙沙星、呋喃妥因、利福昔明等均可选择，静脉用药也可选用氟喹诺酮类。同时出现针对性去污染方案，如应用多粘菌素B联用利福昔明去除消化道耐药菌定植，协同效应能减少利福昔明最小抑菌浓度1／2～10／11［5］；根据药敏试验选择单用庆大霉素或联用多粘菌素B去除CRE定植［6］；应用利奈唑胺与达托霉素五天方案去除VRE定植［7］等。

静脉使用抗菌药物不可或缺，Hurley等［8］指出局部口服用药增加菌血症发生率，是菌血症的高危因素之一，但应用静脉抗菌药物作为补充能逆转结果。目前SDD／SOD疗程尚未统一，4 d、7 d、1个月及长期用药方案均有报道。规范无菌操作包括医生和护士的日常操作，包括吸痰、日常口咽护理、清洁灌肠等相关研究较少。Marshall等［9］指出高质量的护理操作是促使SDD方案获益的重要因素。咽拭子或肛拭子微生物检测能有效提示去污染成功与否及耐药菌定植情况。监测CRE定植方面，Weintrob等［10］指出肛拭子敏感度达67%，如联合腹股沟拭子，敏感度可提升至100%。

2 选择性去污染的意义

2.1 SDD／SOD降低患者细菌感染率及病死率既往研究［11］已证明，SDD，SOD可降低呼吸道感染率（OR＝0.28），降低血流感染率（OR＝0.73），尤其是革兰阴性（G－）菌导致的菌血症。Price等［4］认为SDD／SOD可降低患者病死率（OR＝0.73和0.85），而局部应用洗必泰却增加患者病死率（OR＝1.25）。但是，该文献忽略了患者间交叉感染导致的偏倚，放大对照组感染率，从而高估了SDD效果。

SDD／SOD降低感染率及病死率主要是因为抗菌药物抑制肠道菌群过度增殖，降低致病菌和机会致病菌的数量、毒力［12］。2015年Li等［13］在烧伤小鼠模型中发现SDD／SOD不仅减少肠道细菌增殖，还削弱小鼠对胰岛素的全身耐受性，通过内毒素（LPS）－炎症因子-JNK、IKKbeta激酶相关途径，削弱炎症瀑布级联反应，削弱SIRS。国内也有研究指出SIRS患者中，SDD／SOD能降低LPS、白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）等炎症因子水平［14］。SDD／SOD是否通过控制炎症反应减少病死率，目前尚无定论。

2.2 SDD／SOD对不同微生物的影响 Van等［15］发现SDD／SOD增加非耐药金黄色葡萄球菌及肠球菌的粪便检出率，但持续5年应用却不会增加革兰阳性（G＋）球菌的检出率。Van等［16］研究认为SDD增加ICU中艰难梭菌感染发病率。

2.2.1 耐药肠杆菌 SDD可减少粪便中产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌检出率，但结束SDD方案7 d后产 ESBLs肠杆菌出现反弹［17］。Halaby等［18］发现SDD导致肺炎克雷伯菌对妥布霉素和多粘菌素的耐药率从0迅速增至70%，菌血症发病率明显增高，但因样本较少，难以排除偏倚，结果缺乏说服力。

CRE的去污染研究显示，人体能自发清除肠道定植的CRE，但过程非常缓慢。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）自然转阴平均时间约387 d［19］。Oren等［6］研究发现CRE定植患者中SDD组一个月后去污染率达37.5%～50%，而对照组追踪140 d后去污染率仅为7%。Oostdijk等［20］的研究显示，SDD能使73%CRE定植患者成功转阴。同时，SDD能够降低ICU患者CRKP检出率，停用SDD两周后差异依然明显（16%VS 61%），六周后差异虽存在（33.3%VS 58.5%），但已无统计学意义［21］。去污染成功的患者病死率较对照组下降（17%VS 49%）［21］。

Lübbert等［22］发现，相比对照组30%自然去污染成功率，SDD能使43%患者CRE去污染成功，但CRE对多粘菌素耐药率增加19%，对庆大霉素耐药率增加45%。Brink等［23］也发现，SDD 会诱导CRKP对多粘菌素耐药。但Zandstra等［24］的研究未提供患者基础信息，也未运用合适的流行病学参数，故结果备受质疑。

2.2.2 假丝酵母菌 既往认为SDD能减少真菌感染，但2015年汇总的SDD／SOD真菌定植数据，纳入54篇文献得出真菌感染基准发病率1.5%，SDD／SOD组假丝酵母菌血症发病率为2.4%，SDD局部应用抗真菌药增加患者假丝酵母菌血症发病率［25］。ICU中机械通气患者呼吸机相关性假丝酵母菌肺部感染发病率1.3%，与假丝酵母菌血症相关。SDD是呼吸相关性假丝酵母菌感染的危险因素［26］。

2.3 SDD与SOD的差异 2014年Oostdijk等［27］研究指出，SDD／SOD组28天病死率分别为23.8%和25.7%，OR为0.85，提示SDD优于SOD。SDD在降低总体病死率、ICU获得性菌血症及假丝酵母菌血症发病率方面比SOD更明显，这主要归功于肠杆菌的控制（该数据及结论为2017年3月因数据错误更改后的结果，原文中SDD／SOD28天病死率分别为24.1%及25.4%，差异无统计学意义）。2015年Zhao等［28］荟萃分析显示，在外科患者中，SDD组在28天病死率、ICU获得性菌血症概率（OR＝1.38）、耐三代头孢菌素的呼吸道细菌感染率（OR＝2.5）等均比SOD组低。但两组在入住ICU时间、总住院率以及机械通气时长上差异均无统计学意义。2017年Plantinga等［29］荟萃6个随机对照试验（RCT）研究分析发现，SDD病死率低于SOD（OR＝0.90，95%CI：0.82～0.97），且均低于对照组。但相比SDD，SOD成本更低，操作更简单，用药范围更小，细菌耐药发生率更低，基于以上优点，有研究［28，30］推荐用SOD替代SDD。

2.4 选择性去污染影响患者术后并发症发生率Roos等［31］分析指出，相较单独静脉应用抗菌药物，择期胃肠手术术前应用SDD能明显减少术后感染的发生（3.3%VS 7.4%）。同年 Abis等［32］也获得类似结果，胃肠道术后应用SDD能减少术后并发症（OR＝0.58）、切口感染（OR＝0.44）、吻合口瘘（OR＝0.42）的发生率。Resino等［33］认为SDD减少肝移植患者G－菌感染，但肠球菌属细菌及金黄色葡萄球菌感染增多。研究［34－35］均发现SDD不会降低肝移植术后患者早期感染率。

SDD／SOD不良反应鲜有报道，极少数患者可能因抗菌药物聚集导致胃肠梗阻［36］，少数不良反应源自胃肠道对妥布霉素的吸收［37－38］。

2.5 选择性去污染成本效益分析 目前研究存在截然不同的观点，第一种是SDD降低感染率，减少抗菌药物应用，缩短住院天数，从而节约成本；另一种则认为SDD增加住院成本，因为总体病死率无明显下降，而静脉及口服抗菌药物较为昂贵。Oostdijk等［39］分析了13个ICU，5 000多样本的成本效益后发现，SOD对比标准治疗，平均生存年限增加0.25年，成本减少1 500欧元；SDD相对于标准治疗组，平均生存年限增加0.04年，成本减少757欧元。研究者认为SDD／SOD节省医疗费用，而且SOD优于SDD。You等［40］研究者应用Markov模型，评估筛查后SDD和对照未筛查组在CRE感染率及病死率、直接成本和质量调整寿命年（QALY）损失的差异，结果提示SDD组虽然直接成本更高（1 102美元 VS 1 074美元），但增加单位质量调整寿命年（QALY），模拟计算后发现SDD组患者较对照组节约557美元（59.1%）。

3 选择性去污染与细菌耐药

目前普及SDD／SOD最大障碍是细菌耐药问题。2013年Daneman等［41］分析47个RCT研究后指出，SDD／SOD不会增加耐药细菌的发生，甚至能减少耐多粘菌素（OR＝0.58）及耐三代头孢菌素（OR＝0.33）细菌的出现。可见，短期内SDD／SOD不会导致细菌耐药，而长期影响缺乏数据支持。当然，这篇研究存在一定缺陷，首先是忽视停用SDD／SOD后细菌反跳的事实。其次，因耐药细菌发生率偏低，金黄色葡萄球菌耐药发生率约1%，G－细菌耐药发生率＜5%，在缺乏大样本情况下，很难真实反映细菌耐药问题。

近年来有许多研究支持SDD／SOD不会导致细菌耐药。Houben等［42］的研究支持SDD／SOD能减少细菌对头孢菌素耐药性的发生，Wittekamp等［43］发现应用SDD／SOD7年后，细菌对妥布霉素耐药性下降，且未发现对多粘菌素耐药的细菌。有学者认为细菌耐药主要是因为广谱抗菌药物的应用，SDD／SOD中PTA方案及静脉三代头孢菌素的应用降低呼吸道及血流感染，减少广谱青霉素、碳青霉烯类、林可霉素类的应用，从而减少耐药菌的产生［36，41］。此外，Houben等［42］认为，SDD／SOD 能减少细菌的过度增殖，减少交叉感染，使细菌耐药的突变率下降。

同时仍有较多研究显示细菌耐药的发生。Oostdijk等［44］研究显示，干预前患者胃肠道中耐头孢他啶G－菌比率为5%，耐妥布霉素、环丙沙星的比率均为7%，SDD／SOD干预后逐渐分别增高至15%、13%、13%。基础研究显示SDD／SOD治疗过程中，耐氨基糖苷类一个基因产物逐渐增加至原来浓度的10倍，提示耐药性产生［45］。顽固性定植患者的G－菌中对多粘菌素耐药率增加5倍，对妥布霉素耐药率增加15倍［46］。Liu等［47］的动物实验发现，肠道G－菌能通过质粒传播产生对多粘菌素耐药性，已有学者建议SDD／SOD中更换多粘菌素B方案。

总而言之，SDD／SOD是否导致细菌耐药的发生，需要更高质量及更长时间和空间跨度的RCT研究证据。

4 正在进行的临床试验

欧洲9个国家15个ICU参与的大型RCT目前正在招募阶段，研究主要比较SDD／SOD、局部口咽洗必泰治疗、标准治疗方案对于多重耐药G－菌血症发病率，28天病死率等的影响［48］。加、英、美，新西兰四国包含100个ICU的大型RCT研究目前也在招募中，主要比较SDD及标准治疗在应用一年后患者病死率、细菌耐药性以及成本效益［48］。荷兰5个ICU关于结直肠术前应用SDD是否能够减少术后吻合口瘘，减少菌血症的研究［49］。希望这些研究能够得到令人满意的结果，为SDD在感染率、病死率、细菌耐药发生率、成本效益分析方面提供更多有价值的证据。见表2。

表2 正在进行的SDD／SOD临床试验

5 总结

SDD／SOD通过抑制胃肠道细菌过度增殖，减少呼吸道感染及血流感染，减少术后并发症，降低患者住院天数及病死率，降低患者住院成本。目前SDD／SOD方案更加多样且针对性更强，主要减少胃肠道G－菌定植，对肠杆菌科细菌包括CRE作用较强，但可能增加假丝酵母菌感染风险。SDD与SOD之间，前者效果更好，但后者应用范围小，不容易导致耐药。SDD／SOD短期导致细菌耐药的证据不足，长期效应的研究更为匮乏。目前尚有大型RCT正在进行，期待更多证据指导临床应用。