来氟米特治疗复发性肾病综合征的疗效观察及对血清炎症因子的影响

李海燕，王学珍，严鸣光

（商丘市第一人民医院肾病风湿内科，河南 商丘 476100）

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是以高度水肿、大量蛋白尿、高脂血症、低蛋白血症为特征的临床症候群。部分肾病综合征对定量糖皮质激素依赖或对糖皮质激素抵抗，即NS复发。一项流行病学称，近年来复发性NS的临床发病率较高，占所有NS的5%～20%[1-2]。有研究报道[3-4]，运用大量糖皮质激素会抑制肾上腺皮质醇分泌，引起肾上腺皮质萎缩，且大剂量运用激素会降低自身免疫功能，更易出现感染，诱发各种免疫反应，导致NS复发。炎症介质在NS的发病发展中具有重要作用，抑制炎症反应能改善复发性NS的预后[5-6]。目前临床上使用糖皮质激素治疗复发性NS的疗效不佳，环孢素等免疫抑制剂的费用高昂，出现并发症的概率较高[7-8]。来氟米特作为新型的免疫抑制剂，能抑制细胞免疫反应，抑制抗体产生及分泌，广泛用于治疗免疫系统疾病。本院采用来氟米特治疗复发性NS，取得了良好疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年6月—2016年1月我院收治的110例复发性NS患者为研究对象，按随机数字表法分成两组，各55例。对照组男22例，女33例；年龄20～65岁，平均年龄（41.7±3.5）岁；病程2～7年，平均病程（4.1±1.2）年；肾活检结果：轻微病变33例、局灶节段性肾小球硬化10例、膜增殖性肾小球肾炎3例、膜性肾炎9例。干预组男24例，女31例；年龄22～67岁，平均年龄（41.6±3.7）岁；病程3～6年，平均病程（4.3±1.4）年；肾活检结果：轻微病变35例、局灶节段性肾小球硬化11例、膜增殖性肾小球肾炎2例、膜性肾炎7例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2 纳入标准

①符合NS的诊断标准[3]，并经临床检查确诊为激素依赖型或激素抵抗型NS；②首次激素使用后6～12个月内复发的NS患者，或激素减至一定剂量后复发的NS患者；③近6个月内未接受免疫抑制剂、细胞毒性药物治疗；④患者知情同意，愿意配合治疗。

1.3 排除标准

①依从性差者；②对本研究治疗药物过敏或使用禁忌者。

1.2 治疗方法

对照组予以泼尼松片（兰州佛慈制药股份有限公司，国药准字：H62020884）1 mg/kg，qd，po，尿蛋白转阴2～3周后开始减量，每2周减4 mg，减至0.2 mg/（kg·d）时维持，3～4个月后停用。干预组在对照组基础上加用来氟米特（常州亚邦制药有限公司，国药准字：H20080116）30 mg，qd，po，连续服用3 d，后改为20 mg，qd，连续服用4个月，最后改为10 mg，qd，维持治疗至1年。

1.3 用药护理

复发NS获得治愈并防止复发的基础是用药定时、足量、足够疗程。就诊期间应严格检查监督患者的用药情况，与主治医生保持密切沟通，对患者进行用药相关知识宣教，确保患者明确定时、足量、足够疗程用药对病情发展的重要性，特别是对依从性差的老年人、儿童等，应加强用药监护。同时，对家属进行相应的用药指导，使其督促患者按时、按量用药，尽量减少因服用方法不当或不规律而导致疾病复发。药物治疗期间，可能产生副作用，如肥胖、圆月脸、水牛背等，给患者带来一定的心理压力，应加强心理护理，确保患者坚持服药，告诉患者这些副反应只是暂时的，等病情好转停药后会自行消失，打消患者的恐惧和担忧，避免依从性降低。

1.4 观察指标

①比较两组疗效，疗效判定标准：完全缓解：临床症状、体征消失，血浆白蛋白＞35 g/L，24 h尿蛋白＜0.2 g，肾功能恢复正常；部分缓解：临床症状、体征基本改善，血浆白蛋白＞35 g/L，24 h尿蛋白＜1 g，肾功能基本正常；无缓解：临床症状、体征、血浆白蛋白、24 h尿蛋白均无改善[9]。

总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

②观察并比较两组治疗前、治疗末血液指标（红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板）、肝功能指标（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）。③比较两组治疗前、治疗末肾功能指标（24 h尿蛋白、血浆白蛋白、尿素氮、血肌酐）水平。④比较两组治疗前、治疗4个月后、治疗末炎症因子水平。空腹抽取静脉血4 mL，置于抗凝管中，3 000 r/min离心8 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α水平。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

干预组总有效率为93.64%，显著高于对照组的67.27%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组血液指标及肝功能指标比较

两组治疗前、治疗后红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组肾功能指标比较

两组治疗后24 h尿蛋白、尿素氮、血肌酐水平显著低于治疗前，且干预组低于对照组；血浆白蛋白水平显著高于治疗前，且干预组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 两组临床疗效比较

表2 两组血液指标及肝功能指标比较

表3 两组肾功能指标比较

2.4 两组治疗前后炎症因子指标比较

治疗 4个月后、治疗未两组 IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α水平较治疗前均显著下降，且干预组均显著低于同期对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后炎症因子指标比较

3 讨论

糖皮质激素是治疗NS的经典药物，能通过与细胞糖皮质激素受体结合，抑制转录因子激活，从而发挥抗炎、非特异性抑制免疫作用，防治和阻止免疫性和病理性免疫反应的发生，从而保护肾功能，避免肾结构破坏，降低肾细胞纤维化，延缓肾功能衰竭[10-11]。但应用剂量大，患者依赖性强，长期使用会出现骨质疏松、感染等并发症。为减少激素用量、降低复发率，临床上常联合使用免疫抑制剂或抑制细胞活性药物，但复发率仍较高。相关研究认为，临床上约有30%～50%使用糖皮质激素治疗的NS患者在1年内复发，其中20% 1年内复发2次以上[12]。环磷酰胺虽然疗效显著，但存在肝损害、骨髓抑制等并发症[13-14]。

来氟米特是一种新型的免疫抑制剂，主要通过以下几个方面发挥抑制免疫反应的作用[15]：①抑制嘧啶的生物合成，从而直接抑制淋巴细胞和B细胞的增殖；②抑制络氨酸激酶活性；③影响单核细胞、内分泌因子的表达，抑制炎症部位聚集过多的单核细胞；④阻止辅助T细胞（Th）分泌干扰素，促进Th2定向分化，减少抗体产生、分泌。来氟米特体内半衰期为15～18 d，药效长，且安全性高。

TNF-α是由巨噬细胞产生的细胞因子，研究发现与复发性NS相关性强[16]。IL-1通过增加NK细胞和细胞毒性T细胞表面死亡受体Fas配体表达，从而导致上皮细胞凋亡和肾组织损害。研究指出[17-18]，IL-6、IL-10和机体多种细胞因子降低血管通透性因子活性，减轻血管通透性，降低肾小球基底膜通透性，从而降低蛋白尿，保护肾功能。

本研究结果显示，两组治疗末24 h尿蛋白、尿素氮、肌酐显著低于治疗前，且干预组低于对照组；血浆白蛋白显著高于治疗前，且干预组高于对照组，差异有统计学意义，说明来氟米特可显著改善复发性NS患者的肾功能，这可能是因为来氟米特能兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加糖皮质激素合成，抑制肾小球通透性，降低蛋白尿水平[19]，从而抑制尿素氮、肌酐。治疗4个月后、治疗末两组IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α 水平较治疗前均显著下降，且干预组均显著低于同期对照组，差异有统计学意义，说明来氟米特联合糖皮质激素能起到协同抗炎作用，对抗免疫异常介导的炎症反应，避免炎症因子对肾小球系膜细胞反应，防止系膜病变进展[20]。干预组完全缓解率、总有效率为52.73%，93.64%，显著高于对照组的34.54%和67.27%，差异有统计学意义，说明来氟米特能显著提高复发性NS的疗效。两组治疗前、治疗末红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶含量比较，差异无统计学意义，说明来氟米特安全性高。

另外，复发性NS影响因素较多，包括高凝、严重高胆固醇血症、血清白蛋白降低、免疫球蛋白下降等。临床上除了采用来氟米特治疗外，还要加强机体免疫力，如口服活性免疫球蛋白IgG或转移因子，预防感染，并调节血脂，减少纤维蛋白原、血小板、凝血因子含量水平。停药要逐步减停，避免增加药物副作用。

综上所述，来氟米特治疗复发性NS的疗效确切，可降低炎症因子水平，保护肾功能。