布南色林工业化生产的研究

2018-12-13孟文娟王珍珍

山东化工 2018年22期

孟文娟，魏娜，何雷，秦萍，王珍珍

(江苏豪森药业集团有限公司，江苏连云港 222000)

布南色林是由日本住友制药株式会社研发的精神类药物，于2008年4月在日本上市，化学名为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶。本品是5-HT2受体和D2受体的拮抗剂，选择性高，副作用小，临床主要用于非典型性精神病[1]。

在制备布南色林的工艺中需要经历一个重要的中间体(即中间体4)，化学名称：4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮。在报道的布南色林制备工艺中，均含有中间体4。因此中间体4成为布南色林制备工艺中的核心中间体，但是制备中间体4的方法存在很大缺陷。

文献[2-3]提出以对氟苯甲酰乙腈为起始原料，与环辛酮在多聚磷酸(PPA)中反应得到中间体4，此工艺的优点是步骤少，但所用的PPA粘度大，后处理繁琐，产生大量废水，并且收率只有18%左右；文献[4]在此基础上进行了优化，以对氟苯甲酸甲酯为原料，经过三步反应得到中间体4，改进后收率从18%提升至53.4%，但是缺点仍是使用了PPA，后处理繁琐且成本高；本研究参考文献[5]，以4-氟苯乙酮为原料，与碳酸二甲酯在钠氢作用下得到中间体2，参考文献[6]提供的方法将酯基氨解，得到中间体3，之后与环辛酮反应得到中间体4，从而形成了一条新颖的合成路线，此路线原料廉价易得，产品收率高，同时避免了使用PPA，在化工生产方面十分有利，再与三氟甲磺酸酐形成活性酯(中间体5)，与N-乙基哌嗪反应得到布南色林。布南色林合成路线见图1。

图1 布南色林合成路线

1 仪器与试剂

Bruker AV400核磁共振仪对产物进行1H NMR表征，TMS为内标；Waters Q-Tof microTM四级杆-飞行时间质谱仪，熔点测定仪RYT-3(天津天大天发科技有限公司)，安捷伦1260液相色谱仪。

4-氟苯基乙酮购于连云港恒运医药科技有限公司，纯度大于98.5%，其他试剂均采购于国药集团化学试剂有限公司。

2 制备步骤

2.1 中间体2的制备

在1m3的反应釜中加入无水四氢呋喃(500L)、碳酸二乙酯(48.0kg，406.3mol)和含量60%的NaH(18.0kg，466.1mol)，加热至70℃，加入4-氟苯乙酮(54.1kg，391.6mol)，保温反应6h，将反应液温度降至10±5℃，控制温度不超过30℃，加入2N盐酸(250L)，搅拌0.5h，用乙酸乙酯(200L×3)提取，合并有机相，用饱和食盐水(500L)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠(50kg)干燥6h，过滤，滤液在40℃温度下减压浓缩干，得到中间体2黄色油状物78.3kg(372.5mol)，收率95.1%。

2.2 中间体3的制备

在1m3的反应釜中加入中间体2(78kg，371.1mol)、氨水(450L)和乙醇(200L)，将反应物加热至45℃，保温48h，将温度降至25℃，过滤，滤饼用水200L洗涤后，45℃温度下鼓风干燥6h，收集固体用乙醇(100L)在加热回流条件下全部溶解，滤液过滤，自然冷去至室温搅拌5h后，固液分离，固体在40℃下鼓风干燥8h，得到中间体3白色固体62.4kg(344.8mol)，收率92.9%。

2.3 中间体4的制备

在2 m3的反应附中加入甲苯(1000L)、中间体3(62kg，342.2mol)、环辛酮(50kg，396.2mol)和对甲苯磺酸(136kg，789.8mol)，在搅拌的情况下加热至回流，反应16h后冷却，减压浓缩除去甲苯，加入二氯甲烷(500L)和水(500L)，室温搅拌1h后静置分层，除去水相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(200L×2)洗涤，用水(200L×2)洗涤，无水硫酸钠(20kg)干燥，过滤，滤液浓缩干加入异丙醇重(200L)结晶，得到中间体4白色固体72.6kg(267.6mol)，收率78.2%。

2.4 中间体5的制备

在1m3的反应釜中加入二氯甲烷(300L)，中间体4(72kg，265.4mol)，三乙胺(40kg)，温度降至0-5℃并控制内温不超过5℃，滴加三氟甲磺酸酐(91.3kg，608.3mol)与二氯甲烷(300L)组成的溶液，反应12h后加入水(200L)稀释，分液，有机相用水(300L×3)洗涤，用无水硫酸钠(40kg)干燥，过滤浓缩滤液至干，残留物用乙醇(200L)重结晶得到中间体5白色固体106.2kg(238.8mol)，收率99.2%。

2.5 布南色林的制备

在500L的反应釜中加入中间体5(106kg，262.8mol)，N-乙基哌嗪(200L)，加热至85±5℃，保温反应4h，冷却至室温，加入水200L和乙酸乙酯(200L)稀释，分去水层，有机相用水洗涤至pH<9，用盐酸调节pH值为3，加入水(200L)提取，取水层，用饱和碳酸钠溶液调节pH值8～9，用乙酸乙酯(200L×3)提取，合并有机层，无水硫酸钠(50kg)干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用乙醇(100L)重结晶，得到布南色林白色固体73.7kg(200.5mol)；收率76.3%；mp 123.4～124.3 ℃；Ms(m/e)：368.3[M+H]+；HPLC：99.07%；1H NMR(400 MHz,CDCl3):7.22～7.24(m,2H),7.10(t,J=8.8 Hz,2H),6.30(s,1H),3.54(t,J=4.9 Hz,4H),2.91(t,J=6.1 Hz,2H),2.56～2.61(m,6H),2.48(q,J=7.2 Hz,2H),1.78～1.81(m,2H),1.39～1.47(m,6H),1.17(t,J=7.2 Hz,3H)。