30例弥漫大B细胞性淋巴瘤合并HBV感染的回顾性分析

曹永峰 季从飞 宋佳烨 张珣磊 陈佳 李明 宋诸臣

【摘要】 目的：探讨HBV感染对弥漫大B细胞性淋巴瘤的疗效、不良反应及预后的影响。方法：选择在笔者所在医院2009年1月-2013年6月初诊弥漫大B细胞性淋巴瘤患者60例，其中感染HBV与非感染HBV各30例。采用字2检验及Pearson相关分析HBV感染与患者年龄、性别、分期、LDH水平、B组症状、结外浸润等临床参数的相关性。比较两组患者对一线CHOP或者R-CHOP方案化疗的疗效及不良反应。采用Kaplan Meier生存函数分析HBV感染与生存率的关系。结果：HBV感染与患者的年龄、性别、LDH水平没有相关性（P>0.05）；与B组症状、结外浸润及ann Arbor分期具有相关性，差异有统计学意义（P=0.000、0.001、0.012）；HBV感染组近期疗效达到完全缓解11例，部分缓解4例，有效率50.0%。非HBV感染组完全缓解15例，部分缓解8例，有效率76.67%，非感染明顯优于感染组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者恶心呕吐、脱发、肾功能损害、周围神经毒性不良反应上差异无统计学意义（P>0.05），但是在肝功能损害、白细胞减少、血小板减少方面，差异有统计学意义（P=0.0380、0.032、0.028）；Kaplan Meier生存函数分析显示HBV感染组生存率低于非感染组，差异有统计学义（P<0.05）。结论：HBV感染与弥漫大B细胞性淋巴瘤患者的B组症状、结外浸润及分期具有相关性，弥漫大B细胞淋巴瘤合并HBV感染者疗效差，不良反应发生率高，预后不良。

【关键词】 弥漫大B细胞淋巴瘤； HBV感染； 预后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.26.027 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）26-00-03

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一组具有高度异质性的中度侵袭性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma ，NHL），发病率占所有NHL的40%左右。由于细胞形态、免疫表型、遗传学上的高度异质性，其临床表现、治疗效果及预后具有显著的个体差异[1]。寻找引起这些异质性的根本原因，从病因上进行干预疾病具有重要意义。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）为嗜肝和淋巴细胞的DNA病毒，在人群中感染非常普遍，尤其在我国东部沿海地区感染率高达10%以上，江苏南通地区为HBV高感染率区域。多中心临床实践发现DLBCL患者中HBV感染率高于一般人群，提示HBV感染与DLBCL的发生、发展具有一定的相关性。近年来，许多研究证实HBV使得DLBCL的侵袭性增强，药物敏感性下降，预后更差[2]。本研究旨在探讨HBV感染与DLBCL患者的病情、疗效、不良反应及预后的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择南通市肿瘤医院2009年1月-2013年6月收治的初治DLBCL患者60例。男38例，女22例；年龄19～72岁，中位年龄58岁。纳入标准：（1）所有病例均经过病理组织活检、切片、HE染色、免疫组化标记，符合WHO关于DLBCL的诊断标准；（2）DLBCL系初治，既往无淋巴瘤病史；（3）均经过检测血清HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb等HBV标记物；（4）治疗前心、肝、肾功能指标正常，无化疗禁忌证。入院患者中分为两组，即HBV感染组和非感染组，各30例。

1.2 方法

1.2.1 HBV血清标记物检测 采用时间分辨荧光免疫测定法（time-resolved fluoroimmunoassay，TRFIA），试剂盒由苏州新波生物技术有限公司提供。HBsAg、HBeAg或者HBeAb、HBcAb同时阳性定为HBV感染。HBV DNA采用实时荧光基因扩增技术，试剂由中山大学达安基因股份有限公司提供。

1.2.2 化疗 采用标准CHOP+/-R方案。具体为环磷酰胺750 mg/m2 d1，长春新碱1.4 mg/m2 d1，多柔吡星50 mg/m2 d1，泼尼松100 mg d1-5，利妥昔单抗375 mg/m2 d0。每21天为一周期。化疗期间出现白细胞减少、血小板下降等骨髓抑制者给予粒细胞集落刺激因子支持；出现谷丙转氨酶异常升高者予复方甘草酸制剂护肝降酶至正常水平，化疗时间顺延；对HBVDNA拷贝量>1×103者给予拉米夫定或者恩替卡韦抗病毒治疗。

1.3 疗效判断

于第2、4、6周期化疗结束后进行CT或者PET/CT检查评价疗效，评价为SD或者PD患者进入二线治疗，一线治疗最多接收8周期。疗效评价按照RECIST1.1标准进行，完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结短径减少至<10 mm；部分缓解（PR）：靶病灶直径之和比基线水平减少至30%以上，但是未达到完全缓解；进展（PD）：靶病灶直径之和增加20%以上，或者出现新病灶；稳定（SD）：介于部分缓解和进展之间；所有评定结果持续4周以上。有效率ORR=CR+PR，疾病控制率DCR=CR+PR+SD。不良反应判断采用WHO化疗毒副反应分级标准。

1.4 统计学处理

使用SPSS 21.0软件。组间比较应用独立t检验分析；计数资料应用构成比表示，组间比较应用字2检验或Fisher确切概率法；相关分析采用Pearson相关分析法；用Kaplan Meier生存函数对患者总生存率进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HBV感染与临床病理特征之间的相关性

结果显示：HBV感染与ann Arbor分期、结外浸润、有无B组症状具有相关性（P<0.05），而与年龄、性别和LDH升高的相关性无显著差异（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者均给予CHOP+/-R方案化疗

HBV感染组达到完全缓解11例，部分缓解4例，有效率（ORR）50.0%。非HBV感染组完全缓解15例，部分缓解8例，有效率76.67%。两组比较，完全缓解率方面，非感染组CR率高于HBV感染组，但差异无统计学意义（P>0.05）。有效率方面，非感染明显优于感染组，差异有统计学意义（P<0.05）。HBV感染组疾病控制率DCR：73.33%，非HBV感染组DCR：93.33%，两组比较，非感染明显优于感染组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 不良反应

比较两组发生3～4级不良反应的结果显示，两组恶心呕吐、肾脏损害、心脏损害及周围神经毒性发生率无显著差异，而肝损害、中性粒细胞减少、血小板减少的发生率方面，感染组明显高于非感染组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组生存函數分析

为了观察HBV感染对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的影响，使用Kaplan Meier生存函数分析两组生存率的差异。结果显示：HBV感染组5年生存率为26.67%，中位生存期为48个月（95%CI：39.95，56.05）；非HBV感染组5年生存率为53.33%，中位生存期为57个月（95%CI：52.88，61.12），非感染组的总生存时间（OS）明显长于HBV感染组，差异有统计学意义（P<0.001），见图1。

3 讨论

近年来，淋巴瘤发病率呈现逐年上升趋势，已达成人恶性肿瘤的第8位，DLBCL作为最常见的非霍奇金淋巴瘤类型亦不例外[3]。DLBCL是一组发生于淋巴造血系统中B细胞性的中度侵袭性淋巴瘤，其免疫表型及遗传学具有高度异质性，临床表现及预后个体差异较大。DLBCL的确切病因目前尚不明确，主要与基因突变、环境污染、感染等相关，其中感染越来越被重视，尤其是病毒感染。某些病毒感染与特异的淋巴瘤类型相关，如Burkitts淋巴瘤及鼻腔NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒感染有关；成人T细胞白血病/淋巴瘤与HTLV-1感染有关[4]。研究表明，HBV感染与B细胞性淋巴瘤尤其是DLBCL具有相关性，即HBV感染群体中DLBCL发病率高于一般人群，相反DLBCL患者中HBV感染率亦高于其他实体瘤患者群体[5]。陈万贞等[6]分析了217例NHL患者的HbsAg阳性率，结果显示侵袭性淋巴瘤的阳性率15.7%，显著高于普通人群，而惰性淋巴的阳性率为10.6%，与正常人群无显著差异。张田玲等[7]回顾性分析了68例NHL患者，HbsAg阳性率高到51.47%，而且HBV感染与肿瘤细胞过表达BCL-2相关，并影响患者的预后。Dalia等[8]采用meta分析结果显示HBV感染者淋巴瘤发生风险显著增加。

免疫机制是HBV与DLBCL相互作用的主要机制。HBV与人体淋巴细胞具有很好的亲和性，直接导致受感染的淋巴细胞变性、坏死，修复、分化及异常增生，淋巴组织长期反复坏死与修复导致增生性疾病。HBV感染后导致机体的细胞免疫及体液免疫激活，产生特异性抗体，使得包括趋化因子、细胞毒因子、淋巴毒素等细胞因子释放增加，从而导致机体免疫功能紊乱及淋巴细胞增生。另外，基因机制也十分重要。HBV属于DNA病毒科，其结构包括C基因和X基因。HBV感染后其DNA与宿主淋巴细胞基因整合，诱发抑癌基因失活及原癌基因激活，导致淋巴瘤细胞克隆性增生，从而形成淋巴瘤。其过程主要是通过激活BCL-2基因，促进EGFR的表达，抑制P53基因等完成的[9-10]。

本研究回顾性分析了60例DLBCL患者，感染HBV和非感染HBV各30例，两组对照比较。Pearson相关性分析显示HBV感染与患者的年龄、性别、LDH水平无相关性（P>0.05），与B组症状、结外浸润及分期均具有相关性（P=0.000、0.001、0.012）。在对CHOP或R-CHOP化疗疗效方面，非HBV感染组完全缓解15例，有效率76.67%。HBV感染组完全缓解11例，有效率50.00%。感染组疗效差可能与肝功能异常及骨髓抑制导致的剂量受限，治疗周期延长，依从性差等因素有关。在不良反应上，两组在恶心呕吐、脱发、肾功能损害、周围神经毒性方面差异无显著性，但是在肝功能损害、白细胞减少、血小板减少方面，差异有统计学意义（P<0.05）。Kaplan Meier生存函数分析显示HBV感染组和非感染组的5年生存率分别为26.67%和53.33%，中位生存期分别为48个月和57个月，非感染组的总生存时间明显长于HBV感染组，差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，HBV感染与DLBCL患者的病期及B组症状具有相关性，合并HBV感染的DLBCL患者治疗效果差，不良反应重，预后不良。因此，如何通过干预HBV感染来防治淋巴瘤值得进一步研究。

参考文献

[1]佟丹江.弥漫大B细胞淋巴瘤的流行病学分析[J].中国现代药物应用，2016，10（8）：46-47.

[2] Guo Wei，Zhang Wenxian，Liu Chunshui，et al.Clinical analysis ofthe HBV infection status of 135 patients with diffuse large B cell lymphoma treated with r-chop or chop/chop-like chemotherapy[J].PLoS One，2015，10（6）：1-11.

[3] Park S Y，Kim S I，Kim H，et al.An Autopsy Case of Epstein-Barr Virus Associated Diffuse Large B-Cell Lymphoma of the Central Nervous System in an Immuno compromised Host[J].J Pathol Trans l Med，2017，52（1）：51-55.

[4] Chen Jie，Wang Jianmin，Yang Jianmin，et al.Concurrent infectionof hepatitis B virus negatively affects the clinical outcome andprognosis of patients with non-Hodgkins lymphoma after chemo-therapy[J].PLoS One，2013，8（7）：1-10.

[5]李威，劉斌，杨帆，等.乙肝病毒感染与弥漫大B细胞淋巴瘤研究相关进展[J].现代肿瘤医学，2016，24（17）：2812-2815.

[6]陈万贞，尹海庆.B细胞性非霍奇金淋巴瘤与乙型肝炎病毒感染相关性[J].临床医学，2018，28（3）：34-36.

[7]张田玲，张娟，吕成秀，等.非霍奇金淋巴瘤患者HBV病毒检测的临床意义[J].中华实验血液学杂志，2018，26（2）：454-458.

[8] Dalia S，Chavez J，Castillo J J，et al.Hepatitis B infection increases the risk of non-Hodgkin lymphoma： a meta-analysis of observational studies[J].Leuk Res，2013，37（9）：1107-1115.

[9] Yin F，Xu X，Wang L B，et al.Meta analysis of the correlation between the risk of non-Hodgkin lymphoma and hepatitis B virus infection[J].Chin J Cancer Biother，2012，19（2）：196-200.

[10] Liu L，Wang C Y，Tan H，et al.Clinical analysis of non-Hodgkins lymphoma patients with hepatitis B surface antigen-positive[J].J Clin Hematol，2014，27（3）：203-208.

（收稿日期：2018-07-26）