垂体腺瘤伴肢端肥大症患者双侧颈内动脉间距变化病例对照研究☆

江常震 丁陈禹 颜小荣 张元隆 林元相 康德智 林章雅

肢端肥大症主要由生长激素（growth hormone,GH）型垂体腺瘤导致[1-2]。由于患者长期暴露于过量的GH，常出现内脏、骨骼和/或软组织增大等表现。与一般人群相比，肢端肥大症患者的脑血管病死亡率要明显增高[3-4]，意味着肢端肥大症除了引起一系列合并症，如糖尿病、高血压、垂体功能低下和心血管疾病等，还可能对颅内血管的结构产生影响。已有文献报道肢端肥大患者发生颅内动脉瘤的风险明显增加[5-6]，且该风险与GH过量有关[5]。一些研究还表明肢端肥大症患者的颈内动脉（internal carotid artery,ICA）迂曲程度和血管扩张程度均有所改变[7]。由于肢端肥大症患者的主要治疗方式为经鼻蝶切除垂体腺瘤，手术过程中存在ICA损伤的风险，患者双侧ICA的间距变化对手术暴露范围具有一定影响。本研究对肢端肥大症患者及无功能型垂体腺瘤患者的双侧ICA间距做对比分析，了解肢端肥大症患者双侧ICA的间距变化。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾2016年8月至2018年3月期间我科收治的肢端肥大症和无功能型垂体腺瘤患者。纳入标准：①符合肢端肥大症或无功能型垂体腺瘤的临床诊断[8-9]；②术前垂体MRI增强检查提示垂体腺瘤；③术后病理和免疫组化结果证实为GH型垂体腺瘤或无功能型垂体腺瘤。排除标准为：①年龄＜18岁；②曾手术、放疗及生长抑素治疗；③临床资料、内分泌学检查、影像学检查、病理和免疫组化结果等资料不齐全。将符合纳入和排除标准的研究对象，肢端肥大症患者纳入试验组；无功能型垂体腺瘤按照年龄和性别，与试验组病例1:2进行配对，纳入对照组。

1.2 影像学检查与测量患者均进行CT（AquilionTM ONE系统,东芝公司,日本）和MRA检查（Magnetom Verio Tim MRI成像系统或Skyra MRI成像系统,西门子公司,德国），将影像资料导出为DICOM格式文件。随后将DICOM格式文件导入到3D打印图像软件上 （PolyJet StudioTM软件,遨杰上海公司,中国），进行影像重建并测量以下参数：①双侧ICA眼段起始部间距（C6起始部，双侧ICA在远侧硬膜环处的间距）；②双侧ICA虹吸段膝状弯曲的最大距离（C4-C6，双侧ICA海绵窦段和床突上段移行处的最大间距）；③双侧ICA海绵窦段间距 （C4）；④双侧ICA破裂孔段间距（C3）（图 1）。

图1 应用3D打印图像软件进行ICA重建及间距测量。A：将原始影像学检查资料导入3D打印图像软件上，重建出颅骨、垂体瘤和ICA；B：颅骨与ICA融合图像，可借助颅骨自然孔道判断ICA分段；C：垂体瘤与ICA融合影像，可见本例患者的垂体瘤主要包绕和推挤左侧ICA；D：在图像上测量双侧ICA间距，包括：双侧ICA眼段起始部间距 （a）、双侧ICA虹吸段膝状弯曲的最大距离（b）、双侧 ICA 海绵窦段间距（c）和双侧 ICA 破裂孔段间距（d）

1.3 内分泌学检测患者均于术前7时晨起空腹安静状态下抽取静脉血，检测垂体激素全套和IGF-1。均采取化学发光免疫分析法（ADVIA Centaur XP检验系统，西门子公司,德国）进行测值。

1.4 统计分析统计分析采用SPSS 19.0进行，计量资料以 x±s或中位数（四分位数）[M（QL,QU）]表示，计数资料以n表示。计量资料的对比采用t检验或Wilcoxon秩和检验，计数资料的对比采用χ2分析或Fisher确切概率法。检测水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床特征试验组和对照组患者的临床特征见表l，试验组患者的空腹GH为 45.6（7.7,62.8）μg/L（范围 5.3～456.4 μg/L）；对照组患者的空腹 GH 为0.8（0.4,1.4）μg/L（范围 0.3～2.6 μg/L），差异具有统计学意义（Z=-6.423，P＜0.001）；其余临床特征均无统计学意义。

2.2 双侧ICA相应间距比较相较于对照组患者而言，试验组患者的双侧ICA虹吸段膝状弯曲部的最大距离 [（25.1±3.9）mm vs.（23.2±2.9）mm,t=2.089,P=0.041）]和双侧 ICA 破裂孔段间距[（26.2±3.1）mm vs.（23.8±4.1）mm,t=2.350,P=0.022]均有明显扩大；双侧ICA海绵窦段间距[（20.7±4.3）mm vs.（22.4±3.1）mm,t=-1.806,P=0.076]趋向于更小，但差异无统计学意义；双侧ICA眼段起始部间距无明显差异 [（15.7±5.1）mm vs.（16.0±2.5）mm,t=-0.223,P=0.826]。

3 讨论

经鼻蝶切除垂体腺瘤是肢端肥大症患者的主要治疗方式，术中ICA破裂和术后ICA假性动脉瘤形成是已知的手术并发症之一，均与术中ICA损伤有关。相较于无功能型垂体腺瘤，功能型垂体腺瘤术中ICA出血的风险更高[10]。因此，患者双侧ICA间距是制定手术策略时的重要考量因素，尤其是对于功能型垂体腺瘤[11]。

肢端肥大症患者由于长期过量的GH刺激，可能导致ICA发生形态学改变。部分肢端肥大症患者存在血管结构和功能上的改变，例如：主动脉硬化、皮下小动脉血管壁重构、血管弯曲度增加和血管内皮功能障碍等[12-14]。本研究通过对比肢端肥大症患者和无功能型垂体腺瘤患者的双侧ICA间距，发现肢端肥大症患者的双侧ICA虹吸段膝状弯曲部的最大距离和双侧ICA破裂孔段间距均较无功能型垂体腺瘤患者有明显扩大 （平均差值分别为1.9 mm和2.4 mm）。同时，试验组的双侧I CA海绵窦段间距趋向于更小（平均差值为-1.7 mm），虽然差异无统计学意义。该结果与MANARA R等[7]的研究结果存在差异，MANARA R等分析176例肢端肥大症患者的影像学检查数据后，发现肢端肥大症患者的双侧ICA破裂孔段间距变小 （平均差值为-1.2 mm），而海绵窦段间距扩大（平均差值为1.3 mm），且ICA扭曲度增加。究其原因，除了人种差异之外，MANARA R等[7]研究中的对照组均为头痛或短暂性神经功能障碍的患者，而本研究所纳入的对照组均为无功能性垂体腺瘤。无功能性垂体腺瘤同样存在鞍区占位效应，可对ICA造成局部压迫，但缺乏肢端肥大症的高GH分泌状态导致的系统性ICA结构改变。

随着内镜经鼻蝶手术的应用日益推广，颅底ICA解剖结构的变化也越来越受到重视。经鼻内镜手术已成为鞍区手术常规术式，本研究报道了肢端肥大症患者的ICA结构改变，对促进肢端肥大症患者经鼻蝶内镜手术的安全性具有一定的价值。由于许多沿着垂体窝、前颅底和中颅底发生的病变，都能够影响正常的ICA解剖结构，对于神经内镜手术而言，明确ICA基本走行和解剖结构变异，是确保手术安全的重要前提之一。过去常常认为双侧颈内动脉和视神经是经鼻蝶手术的界限，然而随着神经内镜手术的发展，在术前评估充分的情况下，许多时候术中可以选择扩大鞍区海绵窦入路，显露海绵窦、翼腭窝和颞下窝内血管神经等结构，此时ICA暴露在手术视野中，同时又成为重要的解剖标志，避免进一步损伤其他重要结构[15]。因此术前明确ICA的定位和解剖结构改变就尤为重要。

表1 两组患者的临床特征对比

表2 两组患者双侧颈内动脉间距的对比 （mm，x±s）

肢端肥大症患者的双侧ICA虹吸段膝状弯曲部的最大距离和双侧ICA破裂孔段间距扩大的原因可能包括了局部因素和系统性因素。其中局部因素主要是垂体腺瘤的局部压迫效应。GH型垂体腺瘤患者多为大腺瘤[16]，容易侵犯海绵窦，可能会推挤颈内动脉导致双侧ICA海绵窦段间距扩大。然而，也有部分研究表明垂体腺瘤侵袭海绵窦与ICA形态改变无关，GH微腺瘤具有比GH大腺瘤更大的ICA扭曲度[7]。本研究选择以无功能型垂体腺瘤患者为对照组，实验组和对照组在垂体腺瘤直径和Knosp分级上均无明显差异，但双侧ICA虹吸段膝状弯曲部的最大距离与双侧ICA破裂孔段间距的差异显著，进一步说明了局部因素对肢端肥大症患者双侧ICA间距的影响可能较小。

过量分泌的GH及其导致的相关并发症可能是肢端肥大症导致双侧ICA间距改变的系统性因素。GH能够促进血管组织细胞进行分裂，包括平滑肌细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和血管内皮细胞，并在控制血管组织细胞的生长和代谢过程中起到关键作用[17-18]。这可能是本研究中肢端肥大症患者的双侧ICA间距扩大的主要原因。