男性不育的遗传学因素

罗光荣

世界范围内约有15%的育龄夫妇遭受着不育的影响，这些夫妻中有约1/2是因男方因素不育。在男性不育症中，90%是由生精障碍引起的，临床上表现为无精子症或少精子症。这些患者中约有15%的人存在染色体异常。染色体异常不仅影响精子的生成，即使通过辅助生殖助孕，也容易导致妊娠失败。随着分子生物学技术的迅猛发展，男性不育症的遗传缺陷研究正成为当今研究热点之一。

男性不育症的遗传学因素

按照世界卫生组织的规定，与正常育龄妇女同居一年以上，未采取任何避孕措施，有规律性生活而仍未授孕，即可诊为不育症。已婚夫妇不孕不育的发生率约为15%，其中由男性因素引起的占50%，称为男性不育症。引起男性不育的病因主要分二类，一类是性功能障碍，包括勃起功能障碍、射精功能障碍；一类是精子指标异常，如无精、少精和畸精症。

无精子症可分为两大类。第一类是睾丸生精功能障碍，精子不能产生，又称真性无精子症。常见病因有六个。①遗传性疾病：常染色体或性染色体异常，影响睾丸生成精子；②先天性睾丸异常：睾丸发育异常或睾丸位置异常，均能使精子生成障碍；③睾丸本身病变：如睾丸外伤、炎症、扭转以及睾丸血管病变；④内分泌疾病：垂体功能亢进或低下、垂体肿瘤、肾上腺功能亢进或低下、甲亢或甲低，均可影响精子生成，造成无精子症；⑤严重全身性疾病和营养不良：可致无精子症；⑥放射损伤及药物：特别是细胞毒性药物等因素，使睾丸生精细胞损害，严重时可致无精子症。

第二类是睾丸生精功能正常，但输精管道阻塞，精子不能排出体外，又称阻塞性无精子症。常见病因有先天性畸形，如附睾头异位、附睾管闭锁、输精管缺如或不发育；感染淋球菌、结核菌和其他一些细菌，引起附睾及输精管阻塞；附睾处囊肿压迫附睾管引起阻塞；其他损伤使输精管道阻塞。

精子乃是人类生殖和繁衍的基础。在影响精子生成障碍中，遗传缺陷约占30%。遗传缺陷对生育的影响可以从染色体异常来阐述。

染色体异常与生精障碍

染色体是遗传信息的主要携带者，存在于细胞核内。1883年美国学者提出了遗传基因在染色体上的学说，1928年摩尔根证实了染色体是遗传基因的载体，因而获得了诺贝尔生理医学奖。人类每个细胞有46条染色体，按其大小、形态配成23对，第1对到第22对叫做常染色体，为男女共有；第23对是一对性染色体，女性性染色体是两条x染色体，而男性是x染色体和y染色体各一条。精子和卵子的染色体上携带着遗传基因，上面记录着父母传给子女的遗传信息。

染色体异常是生殖异常的重要病因。男性不育症中因染色体异常引起者约占2%～21%，尤其以少精子症和无精子症多见。国内某研究所检查了704例患不育症的男子，发现染色体异常者49例，占6.96%。49例中有7例为少精子症，其余42例均无精子。研究还发现，精子密度与染色体异常有关，如精子密度大于1千万/毫升的患者，其染色体异常的发生率约为0.4%；精子密度介于0.5千万～1千万/毫升的患者，染色体异常的发生率为4%；精子密度少于5百万/毫升的患者，染色体异常的发生率为8%；无精子症患者中，染色体异常的发生率高达15%。因此，生精障碍越严重者，染色体异常的可能性越大。反过来讲，染色体异常可造成生精障碍和不育。

有下列情况的不育症患者应检查染色体。①无精子症；②少精子症，每毫升精子不足2千万；③畸形精子超过50%；④睾丸体积小于12毫升；⑤两性畸形；⑥第二性征发育不良；⑦女方有重复流产；⑧妻子有产畸胎史。

染色体异常引起的男性不育症

染色体异常，一是指染色体的数目不正常，二是指染色体的结构畸变，如染色体断裂、缺失、倒位、易位等。染色体异常引起男性不育症，以性染色体异常为最多见，常染色体异常也可造成不育，但少见。

常染色体异常

1.常染色体数目异常：人类体细胞的染色体为46条，称为双倍体；精子或卵子的第23条染色体称为单倍体。上述两类细胞均属于整倍体，如果染色体多于或少于46条，称为非整倍体，多一条称为三体，少一条称为单体，这些都属数目异常。目前常染色体数目异常综合征可分为单体、三体、部分单体、部分三体综合征和嵌合体5类。如21-三体综合征，家族发病率高，主要表现为智力障碍、头面部四肢畸形和多脏器发育异常。本病合并有性腺功能减退，男孩常有隐睾、生精细胞数目减少或生精阻滞。患者多于10岁以前死亡，幸存者常无青春期发育，无生育力。

2.常染色体结构异常：结构异常是染色体发生断裂的结果。根据断裂的部位和数目，以及受累染色体的数目，可产生各式各样的畸变，常见有易位、倒位和缺失等。不育和生育低下的男性染色体畸变发生率有很大的差异，可在0.3%～7.2%。研究表明，对生育能力低下的男性做核型鉴定，染色体畸变的发生率为2.2%，比正常成年男性高5倍；在少精子症的病例中，畸变发生率达6%，而无精子症患者中可高达15%。配偶习惯性流产的男性，染色体畸变率在5%左右，以易位（常染色体相互易位和罗伯逊易位）最常见。常染色体的易位和翻转，是家族性的染色体遗传常见病，该类患者发生流产和生育发育异常的新生儿概率较高。对该类患者进行辅助生育技术助孕前必须进行遗传学咨询，配偶受孕后还必须进行相应的产前诊断，以确保优生。

性染色体异常

在已知导致男性不育的遗传学因素中，发病率最高的有克氏综合征和Y染色体微缺失两种。前者属性染色体数目异常，后者属性染色体结构异常。

1.性染色体数目异常：最常见的疾病是克氏（Klinefeher）综合征（染色体核型为47，XXY）。研究表明，克氏综合征出现无精现象，是由于过多x染色體剥夺了Y染色体对男性决定作用，抑制了罩丸曲细精管的成熟，使其发生退行性变。临床早期表现为卵泡刺激素和黄体生成素显著增高。睾酮水平显著降低。

2.性染色体结构异常：最常见的疾病是Y染色体微缺失。Y染色体由长臂和短臂构成，Y染色体长臂上有多个基因参与生精过程。多年研究，发现Y染色体上面存在一个关键的与生育相关的因子的区域，称为AZF区。如果这个区域的某一片段发生微小缺失，就可引起生精功能障碍，造成无精子或少精子，最终导致男性不育。医学上把Y染色体长臂上AZF区出现的微缺失，简称为Y染色体微缺失，又被称为无精子因子。

目前认为，AZF区上至少有3个精子生成部位，包括AZFa、AZFb、AZFc。检测表明，各区缺失频率基本稳定：AZFc占总缺失率的79%，AZFb占9%，AZFa+b占6%，AZFa占3%，AZFa+b+c占3%。这些微缺失将导致精子发生障碍，少精、弱精、无精甚至不育。