4-芳硫基吡喃酮类化合物的合成研究

张 金，庄瑜瑜，马养民，邹坤岐，王敏祺

(1.陕西科技大学 化学与化工学院，陕西 西安 710021；2.陕西科技大学 陕西省轻化工助剂重点实验室，陕西 西安 710021)

0 引言

吡喃酮是一类重要的六元含氧芳香杂环化合物，具有抗凝血、抗菌、抗炎、抗艾滋病毒(HIV)及增强免疫、抗氧化、清除体内过多的氧自由基并保护肝细胞等多种生物活性[1-3]，因此具有良好的临床应用价值，主要原因是它能够抑制钠、钙等离子的通道，从而控制细胞内钠、钙的浓度，调节粘附分子，细胞因子和酶蛋白在人体内的表达，与DNA结合从而抑制DNA的合成，防止脂质过氧化反应，去除氧自由基.同时，其分子内含有C=C双键、C=O双键，使得该类化合物具有很强的光学性能，可以广泛应用于荧光探针，荧光增白剂，激光染料及非线性光学材料等方面[4-6].

近年来，为了提高吡喃酮的应用范围和价值，化学工作者对吡喃酮进行多种官能团修饰.包括硝化[7]、卤化[8]、芳甲酰化[9]、磺酰化[10]、烷基化[11]和芳硫基化[12]等.其中吡喃酮化合物经过芳硫基化后，生物活性及光学性能都有明显的提高，因此开发一种简洁、高效合成芳硫基吡喃酮类化合物的方法是十分必要的.

通过碳氧键断裂对化合物进行修饰是当前研究的焦点和热点之一.其中，利用过渡金属催化进行交叉偶联反应报道较多，如钌、镍、钯等金属.2008年，Ackermann等[13]提出了一种在钌催化条件下，对甲基苯磺酰氯为磺酰化试剂、碳酸钾为碱，苯酚和苯在高温下反应生成联苯化合物的方法，如图1 (a)所示；2014年，Chen等[14]采用在磷酸钾的1,4二氧六环溶液中，苯酚的惰性碳氧键经过镍催化活化后与苯硼酸偶联生成联苯化合物，如图1(b)所示；2015年，Dikova等[15]利用催化剂二氯化钯将1,3-二羰基化合物的碳氧键活化后与苯硼酸反应，生成烯酮类化合物，如图1 (c)所示.该类反应具有条件苛刻，底物范围窄，反应收率低等缺点，其中过渡金属催化剂的成本、毒性和对环境的影响等因素严重阻碍了金属催化的发展、应用和规模化生产.因此探究出一种无需过渡金属催化，使吡喃酮得到修饰的高效方法是非常重要的，特别是底物适用性强，试剂成本低，反应条件温和，操作简便的合成过程.

基于前期本课题组关于含硫杂环化合物的合成研究[16,17]，提出了一种以4-羟基吡喃酮和苯硫酚为底物，三乙胺为碱，在二氯甲烷溶剂中25 ℃反应6小时，合成4-芳硫基吡喃酮类化合物简单高效的方法，如图1(d)所示.

(a)钌催化碳氧键断裂

(b)镍催化碳氧键断裂

(c)钯催化碳氧键断裂

(d)本文所用方法图1 通过碳氧键断裂合成化合物

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

(1)主要试剂：6-甲基-4-羟基吡喃酮，萨恩化学技术有限公司；4-羟基香豆素，萨恩化学技术有限公司；4-甲基苯磺酰氯，萨恩化学技术有限公司；取代苯硫酚，萨恩化学技术有限公司；二氯甲烷，天津市河东区红岩试剂厂，以上试剂均为分析纯.

(2)主要仪器：旋转蒸发仪，上海亚荣科技有限公司；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器，郑州长城科工贸有限公司；AVANCE III 400 MHz 核磁共振仪(TMS内标)、Impact HDQ-TOF高分辨质谱仪、Bruker Smart APEX-II CCD X-射线单晶衍射仪，德国 Bruker公司.

1.2 4-芳硫基吡喃酮合成与表征

以合成6-甲基-4-(4-甲基苯硫基)-2H-吡喃-2-酮为例，向50 mL的圆底烧瓶依次加入6-甲基-4-羟基吡喃酮(10.0 mmol)，对甲苯磺酰氯(10.4 mmol)，三乙胺(11.0 mmol)，二氯甲烷(30 mL)，室温搅拌，薄层色谱(TLC)监测反应进程，待反应完成，向混合溶液中加入4-甲基苯硫酚(12.0 mmol)，TLC监测直至原料消失，停止反应.利用柱层析(乙酸乙酯和石油醚不同梯度洗脱)对产物分离纯化，粗品进一步重结晶得到纯净的化合物.

6-甲基-4-(4-甲基苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3a)：白色晶体，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.41(d,J=8.1 Hz,2H),7.28(d,J=8.0 Hz,2H),5.87(s,1H),5.45(s,1H),2.42(s,3H),2.21(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：164.2,162.4,159.6,155.4,136.7,126.2,120.8,120.2,111.7,103.7,96.0,21.8,20.5;HRMS calcd for：C13H12O2S [M+H]+=233.063 1,found=233.062 9.

6-甲基-4-(4-甲氧基苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3b)：白色晶体，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.45(d,J=6.7 Hz,2H),6.99(d,J=8.8 Hz,2H),5.86(s,1H),5.42(s,1H),3.87(s,3H),2.21(s,3H),13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：164.0,161.7,159.6,159.2,156.1,121.5,115.9,113.0,103.8,96.8,95.9,55.8,20.5;HRMS calcd for：C13H12O3S [M+H]+=249.050 8,found=249.050 2.

6-甲基-4-(4-氟苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3c)：白色晶体，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.34-7.18(m,4H) 5.87(s,1H),5.60(s,1H),2.19(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：165.5,162.6,160.8,160.6(d,JC-F=246.2 Hz)148.8(d,JC-F=3.3 Hz),122.6(d,JC-F=9.5 Hz),117.2(d,JC-F=24.0 Hz),97.5,91.1,20.4;HRMS calcd for：C12H9FO2S [M+H]+=237.038 0,found=237.037 5.

6-甲基-4-(4-氯苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3d)：白色粉末，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.45-7.36(m,2H),7.07-7.02(m,2H),5.82(s,1H),5.61(s,1H),2.18(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：162.5,160.7,151.4,132.0,130.4,122.2,97.4,91.4,20.0;HRMS calcd for：C12H9O2S [M+H]+=253.008 5,found=253.008 2.

6-甲基-4-(4-溴苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3e)：白色晶体，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.48-7.42(m,2H),7.11-7.07(m,2H),5.75(s,1H),5.64(s,1H),2.17(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：161.2,160.3,152.4,133.4,130.5,123.2,98.4,92.4,20.8;HRMS calcd for：C12H9BrO2S [M+H]+=296.957 9,found=296.957 4.

6-甲基-4-(2-氟苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3f)：白色晶体，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.47(m,2H),7.20(m,2H),5.87(s,1H),5.39(s,1H),2.12(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：165.2,162.5,160.8,154.0(d,JC-F=251.0 Hz),140.1(d,JC-F=12.3 Hz),128.0(d,JC-F=7.6 Hz),125.3(d,JC-F=4.2 Hz),123.3,117.6(d,JC-F=18.3 Hz),96.7,90.6,20.0;HRMS calcd for：C12H9FO2S [M+H]+=237.038 0,found=237.037 4.

6-甲基-4-(2-氯苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3g)：白色晶体，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.36-7.18(m,4H)5.78(s,1H),5.59(s,1H),2.18(s,3H);13C-NMR(101 MHz，CDCl3)δ：160.7,153.2,152.5,151.4,145.1,132.0,130.4,127.3,122.2,97.4,91.4,20.0;HRMS calcd for：C12H9ClO2S [M+H]+=253.008 5,found=253.008 2.

6-甲基-4-(2-溴苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3h)：白色晶体，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.39-7.35(m,4H),5.83(s,1H),5.56(s,1H),2.23(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：163.25,159.57,152.37,150.56,136.93,133.76,128.32,127.85,120.96,116.25,114.82,98.79,21.4;HRMS calcd for：C12H9BrO2S [M+H]+=296.957 9,found=296.957 4.

4-(4-甲氧基苯硫基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3i)：白色晶体，1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.87(d,J=8.0 Hz,1H),7.59(t,J=7.8 Hz,1H),7.51(d,J=8.8 Hz,2H),7.35(t,J=8.8 Hz,2H),7.05(d,J=8.8 Hz,2H),5.63(s,1H),3.87(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：160.2,157.9,153.3,150.8,150.5,136.9,132.8,125.0,116.2,113.1,103.1,101.5,55.4;HRMS calcd for：C16H12O3S [M+H]+=285.058 0,found=285.057 5.

4-(4-氟苯硫基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3j)：白色晶体，1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(dd,J=12.4 ,5.3 Hz,1H),7.55(q,J=8.4 Hz,4H),7.43-7.36(m,2H),5.76(s,1H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ：163.6(d,JC-F=249.2 Hz),160.4(d,JC-F=2.3 Hz),157.8,155.6(d,JC-F=14.3 Hz),132.0,153.5,124.8,122.4(d,JC-F= 10.0 Hz),121.7,119.7(d,JC-F=2.3 Hz),117.5,113.5(d,JC-F=25.0 Hz),112.5,105.7,100.0(d,JC-F=26.5 Hz);HRMS calcd for：C15H9FO2S [M+H]+=273.038 0,found=273.037 6.

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

为了得到最佳反应条件，首先选用6-甲基-4-羟基吡喃酮和4-甲基苯硫酚为模型反应进行探索，主要考察不同溶剂、添加碱、反应时间对该反应的影响，实验结果如表1所示.

表1 反应条件优化

首先选择极性质子溶剂乙醇作为溶剂，产物收率仅有5%(序号1)，之后尝试乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，乙酸乙酯(EtOAc)和二氯甲烷(DCM)溶剂进行反应(序号2～5)，其中在二氯甲烷中，产物收率达到45%，主要原因是反应底物在二氯甲烷中溶解性比较好，使得反应顺利进行；以二氯甲烷为溶剂，进一步考察添加碱，实验结果表明，当加入无机碱K2CO3和有机强碱1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)时，反应结果不理想，而N，N-二异丙基乙胺(i-Pr2EtN)和三乙胺(Et3N)对反应的促进作用较好(序号5-8)，这主要由于无机碱在有机溶剂中溶解性较差，有机碱的溶解度较好且碱性较为合适，因此选择更为廉价Et3N作为反应的添加碱；随后，考察反应时间对反应的影响.在相同条件下，反应时间从3小时依次增加到6小时、9小时(序号8～10).实验结果表明，反应搅拌3小时，通过薄层色谱分析发现原料没有消耗完全，当反应时间增加到9小时，时间过长，所得目标产物较少，所以6小时为最佳反应时间，得到85%的6-甲基-4-(4-甲基苯硫基)吡喃酮；当反应体系不加碱时，收率明显下降(序号11)，说明添加碱对反应起着不可或缺的作用.将反应温度升至35 ℃，反应产率并无大幅度增加(序号12).

综上所述，确定最佳反应条件是以三乙胺为碱，二氯甲烷为溶剂，在25 ℃下反应6小时.

2.2 底物范围研究

在最佳条件基础上，为进一步考察反应底物的适用范围，选择以4-羟基吡喃酮与含有不同取代基的苯硫酚进行反应，以中等优良的收率合成了10种4-芳硫基吡喃酮类化合物3a～3j，如表2所示.

表2 底物范围

当苯硫酚的4位分别引入给电子基团(-Me，-OMe)和吸电子基团(-F，-Cl，-Br)时，实验结果表明，连有给电子基团比吸电子基团能获得更高的收率(3a～3e)，说明反应受电子效应的影响.同时，在苯硫酚的2号位分别引入氟、氯、溴基团(3f～3h)，与4号位相比，收率有所下降，这可能是空间位阻的原因.进一步考察反应底物的适用性，以4-羟基香豆素与苯硫酚反应，均获得高收率产物(3i～3j).结果表明，在一定反应条件下，反应底物具有较好的普适性.

2.3 机理猜想

在反应实验结果与相关文献报道基础上[18,19]，提出了一种可能的反应机理，如图2所示.6-甲基-4-羟基吡喃酮在三乙胺的作用下，脱去质子，之后与对甲基苯磺酰氯形成中间体6-甲基-4-对甲苯磺酰吡喃酮酯(经过分离提纯，利用X-射线单晶衍射对其结构表征，其结构如图3所示)，进而与硫酚反应生成4-芳硫基吡喃酮.猜测反应过程中硫酚对α,β的共轭体系进行1,4-共轭加成后，之后发生1,4-消除反应，最终得到4-芳硫基吡喃酮类衍生物.

图2 可能的反应机理

图3 中间体6-甲基-4-对甲苯磺酰吡喃酮酯结构图

3 结论

本文发展了一种操作简单，原子利用率高的合成4-芳硫基吡喃酮类衍生物的方法.研究结果表明，通过以廉价的4-羟基吡喃酮和苯硫酚为反应原料，三乙胺作为碱，在二氯甲烷溶剂中，25 ℃下搅拌反应6小时，经过碳氧键断裂，以65%～88%的收率获得一系列4-芳硫基吡喃酮类化合物.该方法具有广泛的底物适用性、较高的原子经济性等优点，为高效合成含有芳硫基杂环类化合物提供一条新的途径.