系统性红斑狼疮的达标以及达标后的治疗

杨程德 陆 翠

杨程德，教授，主任医师，博士生导师。1986年获学士学位，1991年获硕士学位，1997年获内科风湿病博士学位，2002—2003年在美国加州大学洛杉矶分校做博士后研究。现任上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科主任、中华医学会风湿病学分会常务委员、中国医师协会风湿病委员会常务委员、上海市医学会风湿病学分会主任委员、海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会副主任委员。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫性疾病的原型，临床上可以累及心、脑、肺和肾脏等重要器官，导致患者的生活质量明显降低，甚至死亡。80年代以前SLE死因主要是疾病本身所致的脏器功能衰竭和感染，但是到了近20年，随着临床治疗水平的提高，患者的预后显著改善，其10年生存率达到90%以上[1]。目前SLE的治疗可以分为诱导缓解和维持治疗两个阶段，通过积极的诱导缓解和达标治疗，很多SLE患者处于临床缓解和低疾病活动状态，对于这些患者的后续治疗，目前临床上的治疗仍存在争议，有待进一步深入研究[2]。

1 SLE疾病活动的评价体系现状

虽然SLE国际工作组提出SLE目标治疗的第一条建议即“SLE治疗的目标应达到全身表现缓解或不能缓解者应达到疾病最低活动度”，但因为SLE的免疫损伤可以累及机体的各个器官，不同个体间病情的轻重程度差异很大，在进行SLE临床研究时，必须进行SLE疾病评估，但运用不同的评价体系所得出的结果差异很大，所以临床研究常常用几种标准同时进行评估和观察。现有的SLE疾病活动的评估方法有系统性红斑狼疮活动测定（systemic lupus activity measures，SLAM）、系统性红斑狼疮疾病活动指数（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）、欧洲通用狼疮活动指数（European consensus lupus activity measurement，ECLAM）和英国狼疮评估组（British Isles Lupus Assessment Group，BILAG）评分[3-6]。

近年来，在SLE的临床研究中，很多药物的疗效没有达到研究终点。研究者认为其中一个原因是现有的单一SLE疾病活动评价体系不能敏感地反映疾病病情的变化，因此，为了测量药物的疗效，提出了复合评分系统即SLE反应指数（systemic lupus erythematosus responder index，SRI），该指数是把 SLEDAI、BILAG 评分及医师全身评估（physician global assessment，PGA）结合而形成的评估工具[7]。

因临床SLE疾病活动的评估标准存在很大的差异，导致SLE缓解标准也缺乏共识。

2 临床缓解、低疾病活动状态等定义及演变

国际上已有很多关于SLE临床缓解、低疾病活动度与器官慢性损伤的研究报道[7]，因为每项研究对缓解的定义不同，相关研究结论差异较大，但研究的结果均揭示缓解或者长期缓解能够减少SLE患者的累积损伤。

2005年Urowitz等首先提出了长期完全缓解和长期临床静止伴有血清学活动（persisting serological activity with clinically quiescent disease，SACQ）的概念[8]。长期完全缓解定义为SLE患者连续5年没有疾病活动（SLEDAI=0），且没有服用糖皮质激素、抗疟药或免疫抑制剂。SACQ定义为仅有血清抗双链DNA抗体升高或补体降低，无临床活动（SLEDAI=0）且无药物治疗。根据定义，能够达到并维持长期完全缓解和SACQ的患者很少，很多患者存在一些与疾病相关的轻微异常表现。因为这一定义太严格，导致在实际的临床工作中并不适用。该研究组在2010年对SACQ进行了更新，即有持续的血清学活动（抗双链DNA抗体升高和/或补体降低）但无临床活动，可以使用抗疟药而不使用激素或免疫抑制剂，时间≥2年[9]。该研究组对SACQ和非SACQ的SLE患者的比对研究揭示，达到SACQ患者的临床首发症状相对较轻，所以起始的治疗使用激素和免疫抑制剂的量也较少，随访表明SACQ患者累及器官损伤明显低于持续疾病活动的对照组[9]。该研究组后继的随访揭示，约70%的SACQ患者平均3年会复发一次，但多为单病程复发，而不是呈慢性病程[10-11]。因此，SACQ可能是一组相对独立且特殊的SLE疾病亚型，对SACQ患者不需要积极治疗，以免治疗过度。

2015年Zen等[12]进一步定义了3种形式的缓解：（1）完全缓解，即 SLEDAI-2K=0，可以使用抗疟药；（2）临床无激素缓解，即最大SLEDAI-2K为4，只有低补体血症，抗双链DNA抗体阳性，允许使用抗疟药和免疫抑制剂；（3）临床有激素缓解，允许使用抗疟药和免疫抑制剂，激素（泼尼松）不超过5mg/d。Zen等[12]报道的224例长期随访的SLE患者中，达到上述3种临床缓解的患者比例分别为7.1%、14.7%和15.6%。这就意味着经过SLE的诱导缓解治疗后，21.8%的SLE患者没有服用激素治疗。

在不同的研究报道中，学者对临床缓解都有自己的定义，这就导致不同的研究结果很难进行比较，为了规范临床缓解的研究，2016年由60个专家组成的工作组提出了今后定义缓解的3个原则：（1）SLE缓解应该涵盖症状、体征、实验室检查等特征持续状态；（2）必须使用公认的指数，如 SLEDAI，BILAG 等；（3）缓解需区分有无治疗，无治疗的缓解是指除服用抗疟药之外无任何治疗，有治疗缓解患者可以使用抗疟药以及稳定的低剂量的糖皮质激素（如泼尼松≤5mg/d）、维持剂量的免疫抑制剂或生物制剂[8]。这3个原则为今后临床缓解研究的规范奠定了基础。

有关狼疮低疾病活动状态（lupus low disease activity state，LLDAS）的研究较少，2015年亚太狼疮协作组织发表了有关LLDAS和慢性器官损害的研究报道，其所定义的LLDAS的标准为：（1）SLEDAI-2K评分≤4分，无重要器官的活动，无溶血性贫血或胃肠道活动；（2）与之前的评估相比，无新发狼疮活动；（3）SELENA-SLEDAI医生总体评估（PGA 0～3）≤1；（4）当前泼尼松剂量≤7.5mg/d；（5）标准维持剂量的免疫抑制剂和生物制剂耐受良好[13]。随访研究揭示，持续处于LLDAS状态的时间＞50%的SLE患者与＜50%的患者相比，其器官的损害明显减少。因此，LLDAS可以作为临床SLE达标治疗的次级或首先达到的目标[14]。

3 面对SLE临床缓解，我们的临床实践位置在哪儿？

从已有的大样本长期随访研究可以得出，SLE在病程上可以分为单发病程型、间断发作型和慢性活动型3型。Gómez-Puerta等[15]认为除上述3型以外，还存在长期临床静止型。SLE本身的个体差异决定了治疗上的高度个体化。SLE经过诱导缓解治疗后，激素剂量逐渐减量，SLE的治疗达到初步目标即临床有激素缓解状态后，主要的重点应该转到如何减少激素和免疫抑制剂的用量，以把药物相关的器官损害降到最低。因长期激素的使用与SLE患者慢性器官损害密切相关，所以减停或用最小剂量的激素治疗SLE是目前研究的重点。根据已有的长期临床缓解的文献可以得出，约10%～20%的SLE患者在达到临床缓解或SACQ时，可以长期停用激素，一般用羟基氯喹维持SLE的疾病缓解状态[16]。

目前国内在临床缓解、低疾病活动状态方面的研究基本是空白，临床上对处于临床缓解的患者仍然使用较大剂量的激素维持治疗，面对SACQ的患者，仍有很多医师采取过激的积极治疗方法，在治疗理念方面仍需进一步提高。