系统性红斑狼疮的肺部损害

林禾 林滇恬

林禾，教授，主任医师，福建省立医院风湿免疫科主任。现任中华医学会风湿病学分会委员、福建省风湿病学分会主任委员、中国医师协会风湿病医师分会委员、中国医师协会免疫吸附学术委员会常务委员、海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会常务委员、中国风湿免疫病医联体联盟常务理事、中国康复医学会骨与关节及风湿病专业委员会委员。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以血清多种自身抗体为特征、具有复杂多样的临床表现、多系统损害的自身免疫性疾病。从20世纪下半叶开始，全球风湿免疫界对风湿免疫病的认识不断提高，尤其是SLE，自80年代初，业界学者对SLE的分类标准开始不断更新。众所周知的有1982年美国风湿病学会（ACR）的SLE分类标准，1997年ACR修订的SLE分类标准，2009年系统性红斑狼疮国际临床协作组（SLICC）对ACR的SLE分类标准再次做了修改，最近一次是2017年6月在西班牙马德里由欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和ACR共同推出的SLE分类标准。但对SLE的肺部损害，上述多个标准中都仅仅提及浆膜炎，使得很多临床医师对SLE的肺部病变重视程度不够。

在SLE的多脏器损害中，肺部受累发病率约43%～60%，比其他结缔组织病更为常见[1]，可表现为慢性间质性肺炎、肺纤维化、胸膜炎、弥漫性肺泡出血、肺血管栓塞、肺动脉高压等，轻者无明显症状，重者危及生命。在整个病程中均可出现罕见的机会性致病菌感染特别是在SLE治疗过程中，因患者长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂，更应警惕。经常出现由于临床医师浅于认识和疏于重视，延误诊治的情况。研究表明SLE出现肺部受累的患者预后差，病死率较无肺部受累者高出2倍以上[2]。早期明确SLE的相关肺部损害对临床诊断、治疗及改善SLE具有重要意义，本文就SLE的相关肺部损害作一述评。

1 胸膜病变

胸膜病变是SLE最常见的肺部表现之一，其发生率约17%～60%，尸检中检出率更高，可达50%～93%。胸膜病变患者血清抗核抗体、抗双链DNA（ds-DNA）抗体阳性，类风湿因子可阳性。半数胸膜病变患者可出现胸痛、咳嗽、呼吸困难、低热、胸腔积液（少到中量）等。其胸腔积液可为双侧或单侧，两者各约占50%[3]。早期胸膜病变患者可出现胸痛表现，影像学上仅表现为胸膜增厚、牵拉状斑片影或实变影，多集中在胸膜下和肺底部。病程进展到纤维素性渗出后，产生胸腔积液。胸腔积液的性质大多为渗出液，黄色或淡血性液体，胸水中总蛋白、葡萄糖、碱性磷酸酶、循环免疫复合物升高，而补体3、补体4降低。肺组织病理学表现：大量淋巴细胞和浆细胞浸润，纤维素性胸膜炎可伴有不同程度的机化，免疫荧光下可见Ig和补体成分的沉积[4]。

临床上首先应明确胸腔积液的性质，特别是单侧胸腔积液，可行胸腔穿刺或胸膜活检；完善与感染、肿瘤等疾病的鉴别；非甾体抗炎药对其可能有效；糖皮质激素，推荐治疗剂量（0.5～1）mg/（kg·d）；有明显压迫症状者应行胸腔穿刺抽液减轻压迫症状。需要注意的是，SLE合并心、肺病变者比SLE单纯胸膜受累者更容易出现迅速加重或复发的胸腔积液，应采取综合治疗策略。

2 浸润性肺部病变

2.1 急性狼疮性肺炎（acute lupus pneumonitis，ALP）ALP指的是SLE患者短时间内突然发生的非感染性肺部炎症，可出现于病程的任何阶段。ALP在SLE患者中发病率约为1%～4%，但其病死率较高，约50%左右[5]。ALP的临床表现有：突发的呼吸困难、胸痛、咳嗽、咳痰、咯血、迅速进展的呼吸衰竭，多有发热。肺部影像学特征为双侧或单侧、以肺底为主的斑片状实变影、局灶肺不张、膈肌抬高，多伴胸水。组织病理：光镜下为非特异性、肺泡壁损伤坏死、炎细胞浸润、出血、透明膜形成。电镜下有毛细血管微血管炎、小血管纤维样血栓的形成伴间质性肺炎、坏死性中性粒细胞浸润。免疫荧光下可见Ig及补体的沉积。临床上发现年轻女性SLE患者在原发病病情高活动阶段可出现不明原因的发热及肺部浸润，且呼吸衰竭迅速进展，应警惕该病。

2.2 机化性肺炎（organizing pneumonia，OP） OP是由于肺泡内纤维蛋白没有完全吸收或大量纤维组织增生而形成，OP既可原发出现，也可继发于多种疾病，如感染、药物、肿瘤、系统性疾病等，诊断需要临床、影像、病理三者相结合。OP可为SLE的首发表现，在患者未表现出任何活动性的SLE迹象时发生；亦可出现在SLE病情反复，出现难治性低氧血症，需使用无创或有创呼吸机治疗之后。发病人群以中年女性多见，急性或亚急性起病。近半数OP患者可有咳嗽、发热、乏力、体重减轻等非特异临床表现，复发性和游走性肺部阴影与SLE的肺部病变相似，极易漏诊。OP的病理学依据需通过经皮肺穿刺活检、经支气管肺活组织检查、经胸腔镜肺活检或开胸肺活检等[6]。

OP主要病变是呼吸性细支气管及以下的小气道和肺泡腔内机化性炎症改变，呈斑片状分布，支气管周围较密集；高分辨率肺部CT下常在双肺下野、沿支气管血管束及胸膜下可见实变影，伴少量磨玻璃影（ground glass shadow，GGO），部分患者在病灶内可见支气管充气征。组织病理：光镜下为非特异性、肺泡壁损伤或坏死、炎症细胞浸润、透明膜形成、间质水肿。HE染色可见分布在小气道、肺泡管和邻近肺泡的炎性碎片和泡沫组织细胞。此类患者对激素反应甚好，激素治疗有抑制炎性细胞浸润和细胞因子释放，减少炎性渗出等作用。近来有学者应用糖皮质激素后，患者预后较佳[6]。

2.3 慢性间质性肺炎（chronic interstitial pneunonitis，CIP） 在SLE病程中，CIP并不少见，据相关文献报道其发病率约 3%～13%[7]，我国约为 1%～10%[8]，可见于疾病任何阶段。CIP可表现为不典型的干咳、发热、紫绀、消瘦，患者可有杵状指，于双侧肺底和腋下可闻及Velcro啰音，病程后期可出现肺间质纤维化、肺气肿及右心衰竭。其临床表现与特发性肺间质纤维化相似，但CIP病情较轻，进展也更加缓慢，通常为缓慢进展性呼吸困难，肺功能检测中潮气量、肺总量及弥散量均下降，限制性通气功能障碍与弥散性通气功能障碍均可出现。有研究报道CIP病情轻重与SLE血清标志物抗ds-DNA抗体、补体水平等均无关，与抗SSA抗体滴度有关[9]。

此类患者早期肺部影像可正常；进展期于肺底出现不规则线状模糊影及毛玻璃样改变；晚期呈现典型CIP蜂窝影，肺容积缩小。在CIP中推荐高分辨率肺部CT，在肺底部可见不规则线状模糊影，呈毛玻璃样变或蜂窝样改变，多发散在结节影及小叶间隔增厚，引起邻近肺组织的牵拉性肺不张。纤维支气管镜灌洗液中可见大量单核巨噬细胞、淋巴细胞、少量肥大细胞、Ig、循环免疫复合物、细胞因子及生长因子。早期CIP病理仅表现为肺泡炎，光镜下肺泡壁及肺泡腔内大量炎症细胞聚集，支气管周围淋巴样成纤维细胞和平滑肌细胞增多，Ⅱ型肺泡细胞增殖。进展期主要以炎症细胞的激活、肺泡组织结构的破坏、成纤维细胞增多、胶原纤维反复沉积和修复为主，是炎症与纤维化共存的阶段。晚期肺泡结构完全损毁变形、瘢痕机化。

3 气道受累

3.1 上气道受累 SLE患者发生上气道受累较支气管受累少见，发病率约0.3%～30%，患者多无明显症状。临床表现为干咳、喉部不适、吸气相喘鸣、急性会厌炎、喉炎、声带水肿、坏死性气管炎、环杓关节炎等，常伴随SLE的低热、乏力等一般表现。激素治疗效果好。

3.2 支气管疾病 大约10%的SLE患者在肺功能检查中第1秒用力呼气量与肺活量的比值下降，其中阻塞性通气障碍发生率为6%，并随着病程的延长，逐渐出现小气道损伤的加重，高分辨率肺部CT可见支气管扩张（13%～21%）。

4 肺血管疾病

4.1 弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH） DAH在SLE的肺部损害中发生率约2%，但其病死率极高，有报道称SLE-DAH死亡率可达50%以上[10]。DAH可见于病程任何阶段，20%可为SLE首发症状，常与ALP并发出现。肺功能检测一氧化碳弥散量（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）明显上升。SLE患者合并DAH时可出现突发的呼吸困难、咯血，最重要的是出现短时期内Hb明显下降和低氧血症。肺功能检查常提示DLCO明显升高，纤维支气管镜检查和肺泡灌洗非常重要，肺泡灌洗液可见血性或含铁血黄素巨噬细胞。DAH病理改变多为非特异性，包括间质性肺炎、肺间质中透明膜形成、肺泡坏死或水肿、微血管血栓形成，有80%可有毛细血管炎，肺泡壁IgG、补体3或免疫复合物CIC的沉积占50%。影像学上大部分表现为双侧弥漫性、以肺野下带为主、边界不清的模糊斑片影。早期肺部CT在小叶中心型靠近肺门处见毛玻璃样结节影；进展期GGO逐渐掩盖原结节影，可见含支气管气相的肺实变影；如出现小叶间隔增厚，间质纤维化则提示DAH进入慢性期[11]。

SLE-DAH患者中近1/3有合并肺部感染，病原菌可为葡萄球菌、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、军团菌、曲霉菌等，临床上积极完善血培养、痰培养、纤维支气管镜、支气管镜灌洗液细胞学检查或开放肺活检以获取病原学证据尤其重要。合并感染和接受机械辅助通气是SLE-DAH预后不良的两个重要因素，尤其是感染，是此类患者最主要的死因。

这些特征提示在临床上若发现年轻女性SLE患者出现突发咳嗽、咯血（可能缺如）、呼吸困难、低氧血症，辅助检查中Hb迅速下降（75%～100%）、抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗心磷脂抗体（ACL）阳性、补体水平下降，应着重排查DAH。

中医症状量化评分标准：参照《中药新药治疗慢性肾功能衰竭临床研究指导原则》中“中医症状量化评分标准”［9］，根据主症及次症的轻、中、重程度分别记3、6、9分，“如无相应临床症状则记0分，舌苔脉象均不记分。

这类患者的治疗原则主要有：（1）糖皮质激素冲击治疗：甲基强的松龙0.5～1g/d冲击治疗；（2）有条件患者可行血浆置换或免疫吸附治疗；（3）免疫抑制剂治疗：推荐环磷酰胺；（4）丙种球蛋白0.4mg/（kg·d）；（5）防治感染。此类患者需要与感染、肺栓塞、心力衰竭、尿毒症患者相鉴别。

4.2 肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）SLE继发PAH的发病率约15%～30%，高发年龄为18～49岁，男女比例约1∶10。我国SLE-PAH在SLE研究协作组（CSTAR）的注册研究中仅有3.8%，但其患者数占所有结缔组织病相关PAH患者总数的近50%[12]。PAH的严重程度有以下3个分级：轻度30～40mmHg、中度41～70mmHg、重度＞71mmHg。大多是在病程中后期出现，以PAH首诊的患者较少见。75%的SLE-PAH患者合并雷诺现象，血清ACL阳性率60%～68%，提示预后差，据文献报道SLE-PAH患者5年生存率仅为48%，是SLE患者的主要死因之一[13]。

目前认为PAH在SLE中的发病机制大致可列为以下4种：肺小动脉血管炎、间质性肺炎、原位血栓形成或肺血栓栓塞、肺血管收缩[14-16]。病理表现在急性期以纤维蛋白坏死和血管炎为主，慢性期可出现动脉内膜或外膜周围纤维化，中层肥厚及弹力层断裂、肺小动脉多种炎症细胞浸润、原位血栓形成。影像学上可见右心室扩大、右下肺动脉扩张、远端动脉残根状改变。与肺栓塞鉴别可行肺通气血流比值显影、计算机断层摄影肺血管造影术、肺动脉造影（CT pulmonary arteriography，CTPA）等。超声心动图作为简便、无创的手段用于测量右心室及肺动脉压力、各房室内径、除外心内分流，敏感性高，临床应用广泛。右心漂浮导管是检测肺动脉压力的金标准。对PAH的病情及预后的评估有以下方法：（1）临床特征评估：包括患者性别、年龄、共患疾病、心力衰竭表现及疾病进展速度；（2）运动试验：6分钟步行试验是评估PAH患者活动耐量和治疗反应最重要、最经典的参数之一；（3）WHO 心功能分级；（4）生物学标志物：包括脑钠肽和N末端脑钠肽前体；（5）右心功能检测：超声心动图、心脏MRI、右心导管检查术[16]。

SLE-PAH的治疗分为一般治疗、针对SLE原发病的治疗、PAH特异性治疗、肺移植。急性血管反应试验阳性患者推荐钙离子通道阻滞剂。针对SLE原发病的治疗相当关键，临床上可观察到轻症PAH常在SLE病情控制后逐渐改善；对于中-重症患者在SLE原发病的治疗基础上，需加用靶向药物，如内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、5型磷酸二酯酶抑制剂和鸟苷酸环化酶激动剂，提倡联合用药，对改善心功能有极大益处[12]。

4.3 抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）SLE继发肺血管栓塞（pulmonary embolism，PE）发病率为9%～30%。可表现为突发的呼吸困难、胸痛、剧烈咳嗽、咯血、发热，常伴下肢深静脉血栓形成。肺栓塞的发生与SLE患者体内高凝状态、合并APS有极大的关系。胸部X线、动脉血气、心脏超声、肺V/Q显像、CTPA、下肢静脉多普勒超声对SLE相关PE的筛查非常重要。

APS患者首先采取抗凝治疗，最重要的治疗目的是减少患者动、静血栓形成和复发。此类患者需要长期服用华法林，并将国际标准化比率维持在2.0～3.0。除抗凝外，还需联合治疗原发病，糖皮质激素的使用可控制病情发展，免疫抑制剂推荐环磷酰胺。另有丙种球蛋白冲击治疗、血浆置换等手段，早期干预且维持治疗的患者预后尚佳[17]。APS患者每年有5%左右的血栓再发风险，故一经确诊就需进行干预。还有部分APS患者合并PLT减少，注意鉴别PLT减少的原因，治疗上应权衡抗凝和出血风险的利弊，进行个体化治疗[18]。

4.4 急性可逆性低氧血症（acute reversible hypoxaemia，ARH） ARH在危重患者中较多见，其特点是影像学通常无明显表现，但可有胸痛、急性呼吸困难、严重的低氧血症、弥漫性肺功能障碍、肺泡-动脉氧浓度差扩大。SLE-ARH发病机制是肺泡表面内皮细胞增生和补体激活致使中性粒细胞淤滞，血管细胞黏附分子及细胞间黏附分子亦参与其中[19]。此类患者对糖皮质激素反应良好。

5 肌肉与膈肌受累

5.1 呼吸肌病变 呼吸肌的受累能清晰体现在胸部X线片上，可出现膈肌上抬，邻近肺塌陷和肺不张，患侧肺容积进行性缩小，表现为进行性呼吸困难。此类患者如合并肺部感染，因其呼吸肌无力，排痰能力极弱，若未能及时控制感染，预后不佳。

5.2 萎缩肺综合征 原发性膈肌肌病和胸膜粘连均可导致萎缩肺综合征，临床上表现为呼吸困难、胸痛、发热、少量胸腔积液。治疗推荐糖皮质激素和免疫抑制剂，通常联合使用β2激动剂、茶碱类。预后较好。

6 SLE合并肺部感染

SLE合并肺部感染临床上较多见，发病率高，且是SLE复发和死亡的重要原因。一旦出现发热及任何新的肺部病灶都必须排查感染性疾病，尤其是对已应用激素及免疫抑制剂者。临床上偶可见以感染首诊，肺部感染与SLE肺部损害相互混杂患者，增加了诊断和治疗的难度。因固有免疫功能紊乱、肺泡巨噬细胞抗菌活性低下，再加上长期激素和免疫抑制剂的使用，还有部分患者有肺水肿和呼吸肌排痰无力，以上种种原因都使患者较正常人更无力抵抗病原生物的侵袭和播散。

SLE肺部感染临床表现十分多样、复杂，缺乏特异征象。对感染的诊断需建立多学科诊疗模式的意识，提高临床医生诊断能力；加强临床管理：强调有的放矢的目标治疗意识，避免无为而治。

肺部感染常见的病原体有细菌（革兰阴性菌多见，也需注意金黄色葡萄球菌）、病毒（巨细胞病毒、EB病毒、腺病毒等）、真菌（白色念珠菌、热带念珠菌也较常见）、结核菌等。简单罗列几种少见但必须重视的肺部感染。

6.1 卡氏肺孢子虫肺炎（pneumocystis carinii pneumonia，PCP） PCP是一种由卡氏肺孢子虫（也称卡氏肺囊虫）引起的呼吸系统机会性感染，在免疫功能缺陷或药源性免疫功能低下的人群中出现，病死率极高。顽固性低氧血症是PCP患者最主要的特点，PCP患者血氧测定结果可能是由于肺泡腔内充满菌体和泡沫性物质导致肺换气障碍，未经治疗者几乎100%死于呼吸衰竭。其主要临床特点有发热、呼吸困难、干咳及紫绀等，症状呈进行性加重，单纯靠吸氧不能缓解，且上述表现与其他感染较难鉴别，仅根据临床表现不易诊断。由于PCP临床症状没有特异性，目前主要依靠病原学检查来确诊，通常以肺组织或下呼吸道分泌物标本发现卡氏肺孢子虫的包囊和滋养体为金标准[20]。

PCP的典型影像学改变为双侧弥漫性肺泡和间质浸润，开始由肺门向外扩展，随之迅速实变为蝶状阴影，肺尖和肺底很少累及。PCP的X线特点，可归纳为4种形态：（1）间质肺泡浸润；（2）轻度弥漫性肺泡渗出；（3）中度融合性肺实变；（4）重度弥漫性肺实变。

PCP的治疗首选复方磺胺甲恶唑（又复方新诺明）：磺胺甲恶唑400mg/片，4片/次，1次/8h；甲氧苄氨嘧啶80mg/片，4 片/次，1 次/8h[21]。

6.2 隐球菌肺炎 隐球菌肺炎是由隐球菌属中的新生隐球菌引起的一种亚急性或慢性深部真菌病，主要侵犯肺和中枢神经系统。隐球菌侵犯肺部初期时，多数患者可无症状，少数患者出现轻咳、咳黏液痰、胸痛、低热、乏力、体重减轻等症状。机体免疫功能低下为隐球菌致病的重要诱因，SLE患者长期接受免疫抑制治疗的病程中，隐球菌能够有条件增殖、侵袭，引起肺炎并经血行播散至全身。

隐球菌肺炎在影像学表现为呈多样、无特异性改变，需与肺结核、原发或转移性肺癌鉴别。X线上表现为多形性，轻者仅见双肺下部纹理增加或孤立的结节状阴影，亦可见单发或多发斑片状影，偶有空洞形成。若引起急性间质性炎症可有局限性或广泛性肉芽肿形成，表现为弥漫性浸润或粟粒样病灶，该类型虽少见，但病死率高，预后不良。当发现肺部或中枢神经系统隐球菌感染时，应争取寻找病原学证据。纤维支气管镜、经CT引导下经皮肺穿刺活检等方法都值得推荐。

治疗上推荐氟康唑，因其不仅能维持较高的肺内浓度，还可穿越血脑屏障控制颅内感染，首剂400mg，随后200mg/d。两性霉素B或5氟胞嘧啶亦可。需密切监测药物不良反应，避免出现电解质紊乱、骨髓抑制和肝、肾毒性[22]。

6.3 肺曲霉菌病 大量曲霉孢子被吸入肺后，菌丝侵袭肺组织，会引起广泛的浸润性肺炎或局限性肉芽肿，造成曲霉菌支气管肺炎，可引起肺组织坏死、化脓、形成多发性小脓肿。临床上通常有发热、气促、咳嗽、咳痰、咯血等类似肺结核表现，胸部X线检查仅见肺纹理增多，肺内有弥漫性斑片状、团块状模糊阴影。临床上应对此类肺部损害高度警惕，尽早诊断、尽早治疗，如进展为全身曲霉菌病，致死率极高。

球型肺曲霉菌病常在支气管扩张、肺结核等慢性肺疾患基础上发生，菌丝体格再生肺内腔中繁殖、聚集并与纤维蛋白和黏膜细胞形成球型肿物。患者可出现咳黏液浓痰、反复咯血等症状。特征性影像学表现：致密性、边界清楚病灶，周围伴或不伴晕征，空洞内可有新月体状透亮区，形成典型的“空气新月体”，有重要的诊断价值。“空气新月体”的形成说明曲霉菌处于血管侵袭阶段[23]。病程晚期可迅速进展，波及全肺。G试验、GM试验有助于诊断，确诊则需要在感染部位采集标本进行涂片检查及培养，找到病原真菌。

常使用的药物包括伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B和卡泊芬净。其中伏立康唑对急性侵袭性肺曲霉菌病效果较为确切，推荐首日剂量为6mg/（kg·12h），随后维持剂量为4mg/（kg·12h）[24]。

综上所述，临床医师应通过以下5个方面预防SLE患者肺部感染：（1）控制激素和免疫抑制剂用量；（2）使用羟氯喹作为SLE的背景治疗；（3）积极检测，争取病原治疗；（4）审时度势，合理经验治疗；判断疾病本身是否处于活动期，排除非感染因素；鉴别可能的病原体，采取适当、适度、规律的抗感染策略；（5）收放自如，避免顾此失彼。

7 结论

风湿病学界越来越关注SLE及其肺部损害。SLE的呼吸系统受累并不少见，其中又以胸膜炎和间质性肺炎最常见；ALP和DAH虽少见，但发病急、病情凶险，积极治疗或可逆转病情；PE及PAH同属SLE肺血管病变，需重视疾病评估，早发现、早治疗，能够明显改善疾病预后；需要特别重视SLE合并肺部感染，尤其是条件致病菌的感染。无论SLE分类标准如何进阶、演变，有一点是风湿病学界坚持不变的共识，那就是越早诊断，越早治疗，所能够达到持续缓解状态并改善疾病预后的机会就越大；反之，越晚开始治疗，需要的治疗力度就越大，疾病损害和药物损伤就越多，所导致的不良反应和治疗结局就更严重。