羧基麦芽糖铁制备工艺研究

赵维，陈建芳，张 超，吴 敏，王方海，林 峰，秦 勇

（江苏神龙药业股份有限公司，江苏 南京 210038）

羧基麦芽糖铁为多糖包覆的多核β-FeOOH复合物，化学名为 Polynuclear iron （III）-hydroxide 4 （R）-（poly-（1→4）-O-α-D-glucopyranosyl）-oxy-2（R），3（S），5（R），6-tetrahydroxy-hexanoate，经验分子式为：[FeOx（OH）y（H2O）z]n[｛（C6H10O5）m（C6H12O7）｝l]k，n≈103，m≈8，l≈11，k≈4。 其中，铁含量为24%～32%，糊精含量为25%～50%，分子量15万左右。其注射液为中性、等渗的深棕色不透明溶液，用于静脉注射或输注，能够允许大剂量（15 mg/kg，最高 1000 mg）快速（≤15 min）给药。由Galenica的子公司Vifor Pharma开发，2007年11月首先在德国上市，商品名Ferinject，用于治疗铁缺乏和缺铁性贫血。2013年7月，经FDA批准在美国上市，商品名Injectafer，适用于口服补铁不耐受或不明显的非透析依赖的慢性肾病缺铁性贫血成人患者[1-4]。

多糖铁复合物的制备多是通过在氢氧化铁核逐渐形成的过程中，采用经处理的多糖与之络合，使铁核外部包覆一层水溶性多糖外壳，起到稳定铁核、增强溶解性的作用。羧基麦芽糖铁的制备以麦芽糖糊精和三氯化铁为原料，首先采用次氯酸钠将麦芽糖糊精的末端醛基氧化为羧基，然后与氯化铁水溶液混合，通过逐步调pH至碱性，生成β-FeOOH铁核，并使其与氧化的麦芽糖糊精通过配位键和氢键络合，最后醇沉分离得羧基麦芽糖铁[5～9]。

图1 羧基麦芽糖铁结构式

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

DF-101SZ型加热磁力搅拌器；FE20型pH计；Shimadzu LC-20AT高效液相色谱仪；GFC凝胶色谱工作站；ALV/CGS-3型静动态激光光散射仪；Labram HR800激光拉曼光谱仪。

麦芽糖糊精（罗盖特精细化工有限公司）；三氯化铁、次氯酸钠（分析纯，百灵威科技有限公司）；溴化钠、碳酸钠、氢氧化钠、95%乙醇（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）。

1.2 实验方法

1.2.1 氧化麦芽糖糊精的制备

将麦芽糖糊精 （DE12）12.0 g、NaBr 0.2 g、纯化水30 mL加入反应瓶中，室温搅拌至溶清。用20%NaOH水溶液调pH=11，滴加次氯酸钠（有效氯13%）6.0 mL。滴加完毕，于30℃左右反应0.5 h，得氧化麦芽糖糊精溶液。

1.2.2 羧基麦芽糖铁的制备

称取FeCl3·6H2O 20.5 g，溶于纯化水23.0 g中。将上步所得氧化麦芽糖糊精溶液滴入FeCl3水溶液中。

控温25℃左右，缓慢滴加17.3%Na2CO3水溶液50 mL。再用20%NaOH水溶液调pH=11。升温，于50℃左右反应0.5 h。

再用20%盐酸调pH=5～6，于50℃左右反应0.5 h。升温，于95℃～100℃下反应0.5 h。降温至室温，过滤，向滤液中滴加95%乙醇150 mL，室温搅拌1 h。过滤，用95%乙醇洗涤，于50℃左右鼓风干燥过夜，得棕褐色固体15.1 g，收率87.6%。

2 结果与讨论

2.1 麦芽糖糊精DE值的影响

麦芽糖糊精的DE值代表其裂解程度，DE值越大，裂解程度越高，分子量越小。实验结果显示，随麦芽糖糊精DE值的增大，终产品分子量逐渐变小。推测其原因为：麦芽糖糊精DE值越大，其中所含的末端醛基越多，氧化后形成的羧基也越多。相应地，在铁核形成过程中，周围易络合的羧基越多，络合越快，铁核越不易长大，导致整体分子量越小。而DE值大的麦芽糖糊精分子量小，对终产品的分子量变小，也起了一定的贡献。（其中，Mn代表数均分子量，Mw代表重均分子量，P代表分子量分布。）

2.2 三氯化铁用量的影响

实验结果显示，三氯化铁用量越多，终产品分子量越大。说明三氯化铁用量越多，络合阶段形成的铁核越大。

表1 麦芽糖糊精DE值对终产品分子量的影响

表2 三氯化铁用量对终产品分子量的影响

2.3 麦芽糖糊精氧化程度的影响

以正常反应的氧化程度为100%，通过在氧化后添加不同比例的麦芽糖糊精，我们考察了麦芽糖糊精氧化程度对终产品分子量的影响。试验结果显示，氧化程度越低，终产品分子量越大；且氧化程度降至约80%时，产品溶解性明显变差。说明麦芽糖糊精末端醛基氧化为羧基对于后续络合反应非常重要，相对于醛基和羟基，羧基酸性更强，更容易与Fe络合。如氧化程度不够，在铁核形成过程中，没有足够的羧基与Fe配位络合，则会导致铁核生产的过大，且不均匀，最终导致终产品分子量偏大、分布过宽。

表3 麦芽糖糊精氧化程度对终产品分子量的影响

2.4 碳酸钠水溶液滴加速率的影响

随着碳酸钠的加入，反应液pH逐渐升高，FeCl3逐渐转变为FeOOH，并形成铁核。因此，该阶段直接影响着铁核形成的大小及均匀性，对终产品的分子量和分子量分布有着关键性的影响。实验结果显示，碳酸钠水溶液滴加速率越快，终产品分子量越大，分子量分布越宽。说明碳酸钠水溶液滴加速率越快，FeOOH生成的越快，羧基麦芽糖来不及对形成的铁核进行充分的络合包裹，导致铁核生长的过大，且不均匀。

表4 碳酸钠水溶液滴加速率对终产品分子量的影响

2.5 羧基麦芽糖铁特性鉴定

我们对自制羧基麦芽糖铁的分子量、分子量分布、Fe含量、糊精含量、pH值、铁核晶型等参数进行了测试，各方面质量均符合原研质量标准，且分子量及分子量分布与原研制剂非常接近。

表5 自制羧基麦芽糖铁相关特性参数

3 结论

本文以麦芽糖糊精和三氯化铁为原料，对羧基麦芽糖铁的制备工艺进行了摸索、研究，确定了最优工艺参数，并对部分关键参数对工艺的影响进行了讨论。所得产品各项特性参数均符合原研质量标准，且与原研品质量一致。

图2 自制品与原研品拉曼光谱图