强化抗血小板与他汀类药物在缺血性脑卒中复发高危患者二级预防的对比

史雪霞, 马 骧, 冶学兰

(青海大学附属医院, 1. 药剂科; 2. 神经内科, 青海 西宁, 810001)

脑卒中是一组以发病突然、局灶性神经功能缺失为主要特征的神经系统疾病。中国每年新增脑卒中患者200万例，因脑卒中而死亡者约150万例[1]。在存活的脑卒中患者中约70%为缺血性脑卒中(CAT)，而这些患者中有相当比例伴有多种引发再次CAT的危险因素，属复发性脑卒中高危群体，年复发率为5%～20%, 严重影响患者的身体健康及生命安全[2]。因此，实施CAT患者危险分层，并在此基础上做好复发高危群体的二级预防与药物治疗成为改善脑卒中患者预后及提高患者生存质量的关键。抗血小板聚集在脑卒中二级预防中的效果已得到认可，而阿司匹林在CAT中二级预防工作中具有中流砥柱的作用。研究[3-4]证明，氯吡格雷在CAT中的应用效果优于阿司匹林，且氯吡格雷与阿司匹林联合使用对预测CAT复发风险方面是有效且可行的。但实践[5]发现，用药时间延长会增大患者出血风险，尤其是老年患者。临床研究发现，患者脑血流中微栓子离子信号出现是CAT复发的独立危险因素之一，因此，抑制血小板聚集、预防微栓子形成、减少栓子脱落是预防CAT复发的关键。他汀类药物是临床广泛应用的调脂类药物，其中阿托伐他汀是唯一已被证实具有脑卒中二级预防功效的他汀类药物, 20～80 mg用药剂量均可满足脑卒中患者强化调脂的需求，且其与阿司匹林联合应用于CAT预防中效果良好，可有效调节机体血脂水平，降低栓子脱落率。本研究选择艾森卒中风险评分(ESRS)量表筛选出CAT复发高危患者，并对强化抗血小板治疗及阿托伐他汀与阿司匹林联合应用在非心源性CAT二级预防中的疗效与安全性进行对比观察，旨在降低CAT高危患者的复发风险，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从2014年6月—2017年12月于本院神经内科住院的脑梗死患者中抽选出ESRS评分≥3分的患者146例作为研究对象。入选者均符合2010年中华神经科学会制定的脑梗死诊断标准[6]: 起病急; 存在局灶或全面性神经功能损伤; 症状体征持续数小时; 颅脑影像学检查存在梗死病灶。纳入标准: 符合诊断标准，且ESRS评分≥3分，属于CAT高危风险者; 非心源性大动脉粥样硬化性梗死、小动脉闭塞性梗死与其他不明原因性梗死者; 无明显药物过敏史; 最近1个月未使用过该研究所选药物; 知晓研究内容并签署知情协议书。排除标准: 出血性脑卒中与活动性出血患者; 近期有活动性消化溃疡者; 大面积梗死区伴意识模糊者; 肝肾功能严重不全者; 孕妇或哺乳期女性。

ESRS量表评分标准(总分最高9分): 年龄<65岁为0分, 65～75岁为1分, >75岁为2分; 高血压, 1分; 糖尿病, 1分; 既往有心肌梗死史, 1分; 其他心脏病, 1分; 外周动脉疾病, 1分; 既往短暂性缺血发作或CAT病史, 1分; 每日吸烟, >1支/d, 时间持续1年或戒烟不足半年, 1分。

采用随机抽签方式将入选者分为对照组与观察组，各73例。对照组男42例、女31例，年龄36～88岁，平均(69.31±5.14)岁; 观察组男45例、女28例，年龄35～90岁，平均(69.24±5.17)岁。2组性别、年龄分布较衡性较强(P>0.05), 不影响组间对比研究。

1.2 研究方案

入选者均接受常规的活血化瘀及神经保护等治疗，给予合并高血压患者降压治疗，给予合并糖尿病者降糖治疗。同时对照组采用氯吡格雷联合阿司匹林进行强化抗血小板治疗，氯吡格雷75 mg/次, 1次/d, 阿司匹林100 mg/次, 1次/d。观察组则采用阿托伐他汀联合阿司匹林治疗，其中阿司匹林的服用剂量与方式同对照组，阿托伐他汀40 mg/次, 1次/d。出院时, 2组患者均接受规范化的CAT二级预防指导，严格依据中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作的二级预防指南方针实施规范化治疗: 降压目标为收缩压≤140 mmHg、舒张压≤90 mmHg, 最为理想的状态是收缩压≤130 mmHg、舒张压≤80 mmHg, 尤其是合并糖尿病者更应将收缩压、舒张压分别严格低于130、80 mmHg, 糖尿病患者血糖控制的标准为糖化血红蛋白<6.5%。

1.3 观察指标

① 测定2组入院治疗前、治疗1周、治疗后3个月及6个月时的血小板聚集率; ② 测量2组治疗前、治疗后1周、3个月及6个月时的血脂水平，包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度的脂蛋白胆固醇(LDL-C); ③ 记录2组CAT高危患者随访期间复发率与不良反应情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 治疗前后不同时期血小板聚集率比较

治疗前, 2组患者间血小板聚集率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1周、治疗后3个月、6个月时, 2组血小板聚集率均较治疗前显著下降(P<0.05); 对照组在治疗1周时的下降幅度大于观察组(P<0.05), 但随着治疗后时间延长, 2组间治疗后3个月、6个月时的血小板聚集率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后不同时期血小板聚集率比较 %

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.2 治疗前后不同时期血脂水平比较

治疗前, 2组间血脂指标TC、TG、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗1周、治疗后3个月、6个月的TC水平均较治疗前显著降低, TG治疗后3个月、6个月时显著低于治疗前, LDL-C在治疗后6个月显著低于治疗前(P<0.05)。在治疗1周与治疗后3个月、6个月时，观察组的3项血脂水平均显著低于治疗前(P<0.05), 且均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后不同时期血脂水平比较 mmol/L

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.3 出院后CAT高危患者复发情况比较

2组患者出院后均接受随访，随访发现对照组在治疗后3个月出现2例复发(复发率2.72%), 观察组出现1例复发(复发率为1.37%), 2组间复发率差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后12个月时，对照组有复发者7例(复发率为9.59%), 观察组有复发者1例(复发率为1.37%), 2组复发率差异显著(P<0.05)。

2.4 不良反应发生情况

对照组患者服药期间，有3例出现恶心呕吐、2例腹泻、2例腹痛、3例便秘、1例消化道出血、1例皮疹，总不良反应发生率为16.44%(12/73)。观察组仅2例恶心呕吐、1例便秘、1例消化不良，总不良反应发生率为5.48%(4/73), 2组间总不良反应发生率差异有统计学意义(P<0.05)。出院随访3个月时，对照组胃肠道反应6例，消化道出血1例，观察组1例胃肠道反应, 2组总不良反应发生率分别为9.59%(7/73)、1.37%(1/73); 出院随访12个月时，观察组发生胃肠道反应13例、消化道出血3例，观察组胃肠道反应3例, 2组总不良反应发生率分别为21.92%(16/73)、4.11%(3/73)。2组患者在出院后随访3个月、12个月时的总不良反应率比较，差异均存在统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

脑卒中作为严重威胁人类健康及生命安全的全球高发病，具有较高复发率，且相对于初次发病者，复发CAT患者的临床表现更为严重，故做好脑卒中的二级预防工作刻不容缓。

1998年，美国心脏病协会已建议CAT患者规律性使用抗血小板聚集类药物进行治疗及复发预防。血小板是血栓形成的关键，抗血小板聚集类药物可通过作用于花生四烯酸的代谢，抑制血小板环氧化酶活性，减少TXA2形成[7]。同时还可抑制血管壁前列环素合成，减少血小板的黏附、聚集，从而抑制血栓形成，预防脑卒中发生[8]。阿司匹林及氯吡格雷均是临床常用的抗血小板聚集类药物，但实践发现长期服用氯吡格雷的患者会出现皮疹、腹泻、腹痛、消化不良等不良反应，且该药物相对昂贵，对于家庭条件较差的CAT高危患者来说，长期使用氯吡格雷进行CAT二级预防较难接受。他汀类药物属于临床广泛使用的调脂降脂药物，在临床应用已近20年，具有良好安全性，且从2010年开始该药物已被推荐作为CAT二级预防药物，可降低卒中复发风险。但目前关于他汀类药物在脑梗死二级预防中的临床实践效果并未得到广大医务人员及患者的认可。一项国际多中心大规模临床试验对中国10个城市中的39家三级医院的卒中病程3个月～2年的5 585例CAT患者服药情况进行调查发现，有80.0%调查者未服用过他汀类药物，而75.0%调查者均使用过抗血小板聚集类药物[9]; 近几年有研究[10-11]同样显示，卒中二级预防中抗血小板聚集类药物用药率高于80.0%, 他汀类用药率30.0%～42.3%。此外，在服用过他汀类药物的患者中，有许多患者因药物不良反应、治疗依从性差、对他汀类药物认识不足等原因而停止用药，从而对预后及复发均造成极大不良影响[12-13]。停用他汀类药物时间越早, CAT患者的死亡风险越高[14]。分析原因，他汀类药物不仅具有良好的降脂调脂功效，同时也具有抗栓、抗炎及血管活性的功效，可通过增加卒中患者脑血流再灌注、促进神经细胞与新生血管再生、减少机体氧自由基等途径，减小患者梗死区面积，预防卒中复发，改善患者预后。阿托伐他汀作为常用的他汀类药物，单片药品价格显著低于氯吡格雷，且可被患者较好耐受，不良反应少(即使存在反应也属于轻度或一过性，无需用药，可自行消除)。此外，研究[15-16]表明，早期将他汀类药物与抗血小板聚集类药物联合应用，可显著降低CAT患者复发率，且并未增加患者不良反应的发生。

本研究结果显示，对照组在治疗1周时的血小板聚集率下降幅度显著大于观察组，但随着治疗后时间延长, 2组在治疗后3个月、6个月时的血小板聚集率差异无统计学意义。由此表明，强化抗血小板治疗确实可在治疗初期快速降低患者血小板聚集率，改善患者血流再灌注水平，但2组长期坚持CAT复发高危二级预防的规范化治疗后，阿托伐他汀与阿司匹林同样可显著降低患者血小板聚集率，起到与强化抗血小板聚集药物相似的效果，发挥预防CAT复发高危患者疾病复发的作用。同时，观察组在治疗1周与治疗后3个月、6个月时的血脂指标TC、TG、LDL-C水平均显著低于对照组，且观察组患者出院后3个月、12个月时的复发率均显著低于对照组，表明阿托伐他汀与抗血小板聚集类药物联合使用，不仅抗血小板聚集效果明显，同时还可很好地调节患者血脂水平，通过预防血栓形成、稳定动脉粥样硬化斑块稳定性等方式，更好地预防复发高危患者疾病复发。此外，观察组患者治疗1周及治疗后3个月、6个月时的不良反应发生率均显著低于对照组，表明他汀类药物用于CAT复发高危患者复发预防中具有良好的安全性及可行性，该结论与李炳东等[17]的研究结论相一致。