MLR、NLR对子痫前期诊断价值的研究

张振宇，王 婧，李海波

（南通市妇幼保健院检验科，江苏226018）

子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特有的合并病，主要发生在妊娠20周后，以高血压、蛋白尿和系统性疾病（溶血、血小板减少和肝转氨酶升高）为临床特点，是引起孕产妇和围生儿并发症发生率及死亡率增加的主要原因之一。子痫前期的病因尚不完全明确，但目前大量研究证实与机体过度炎症和异常免疫反应有关。全血细胞计数通过检测血细胞的数量和分布可对机体免疫和炎症状态进行初步诊断，近年来中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophillymphocyte ratio，NLR），单核细胞-淋巴细胞比值（monocyte-lymphocyte ratio，MLR）是研究较多的反映机体免疫和慢性炎症状态的指标，可用于脊索瘤[1]、弥漫大B细胞淋巴瘤[2]、轴向脊柱关节炎[3]、肝细胞癌[4]等疾病的病情评估，然而这些炎症指标在子痫前期疾病的诊断和病情评估中的作用尚不十分明确。ROC曲线是指受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve），是反映敏感性和特异性连续变量的综合指标，通过比较曲线下面积反应诊断试验的诊断价值，广泛应用于医学诊断试验性能的评价。本研究回顾性分析2014年1月—2018年1月我院产科门诊确诊的308例子痫前期患者临床资料，旨在评价外MLR、NLR对子痫前期诊断和病情评估的临床价值，为早期诊断和治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 子痫前期患者308例，其中轻度子痫前期（mild preeclampsia，MPE）156例（MPE 组），重度子痫前期（severe preeclampsia，SPE）152例（SPE组）。诊断标准参照《妇产科学》第8版。排除妊娠前有高血压、糖尿病、肝肾功能异常、甲状腺功能异常、恶性肿瘤、心脏瓣膜病、血栓或出血性疾病病史患者。以同期门诊健康孕妇（normal pregnancy，NP）152例（NP组）为对照，近期内未服用任何药物，无感染史，无自身免疫病史。MPE组平均年龄27.01±3.73岁，孕周33.25±1.78周；SPE组平均年龄26.42±3.44岁，孕周33.30±2.09周；NP组平均年龄27.00±3.81岁，孕周33.76±1.65周；三组间年龄、孕周比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究得到医院医学伦理委员会批准并获得患者的知情同意。

1.2 方法 采集患者静脉血2 mL，EDTA-K2抗凝，采用血细胞分析仪进行检测。检测试剂为仪器原装配套试剂，严格按照操作说明进行检测，质量控制均符合要求。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析，计量资料以±s表示，方差齐时组间比较用单因素方差（ANOVA）分析，两组间比较用独立样本t检验，方差不齐时采用Welch’s ANOVE检验。运用Logistic回归分析产生NLR、MLR联合检测预测概率的新变量PRE，采用受试者工作曲线（ROC曲线）评估外周血白细胞分类绝对值计数、新型炎症标志物NLR、MLR、NLR和MLR联合检测在子痫前期疾病中的诊断价值，并分别计算其最佳临界值、曲线下面积，比较对子痫前期疾病诊断的敏感性和特异性，AUC＜0.5为无诊断价值,0.5～0.7为诊断准确性较低，0.7～0.9为诊断准确性较好，AUC＞0.9表示诊断准确性最高。

2 结 果

2.1 外周全血细胞计数各参数、NLR、MLR比较三组中性粒细胞（N）、单核细胞（M）、NLR、MLR比较差异有统计学意义（P＜0.05），淋巴细胞（L）差异无统计学意义（P＞0.05）。两两比较，MPE组中性粒细胞、单核细胞、MLR与正常妊娠组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。SPE组中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、NLR、MLR与NP组相比，差异有统计学意义（P＜0.05），MPE与 SPE组相比，中性粒细胞、NLR、MLR差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组间外周血白细胞分类计数和NLR、MLR比较

2.2 各项检测指标ROC曲线分析 应用Logistic回归分析建立 NLR联合MLR预测疾病诊断模型，分别以NP和MPE组为对照，对各指标作ROC曲线，并计算各指标cut off值。以NP为对照，N、M、NLR、MLR、NLR联合MLR预测疾病诊断模型（Plog）有较好的诊断准确性，AUC分别为0.735，0.744，0.819，0.811和0.857，在单项检测指标中MLR诊断的敏感性达88.3%，以NLR诊断的特异性最高，为93.4%；NLR联合MLR预测疾病诊断模型（Plog）诊断AUC为0.857，敏感性为83.8%，高于各单项诊断指标。以MPE为对照，评估疾病严重情况时，Plog和NLR诊断AUC最大，均为0.779，诊断敏感性分别为91.0%、89.5%，均优于中性粒细胞绝对计数（AUC=0.766，诊断敏感性为 69.7%）。见表 2，图 1、2。

表2 各指标对子痫前期诊断和评估疾病严重程度的效果

图1 外周血中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、NLR、MLR、NLR+MLR对PE诊断的ROC曲线（以正常妊娠为对照）

图2 外周血中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、NLR、MLR、NLR+MLR对重度PE诊断的ROC曲线（以轻度PE为对照）

3 讨 论

子痫前期是一种进行性、严重危害孕母和胎儿健康的疾病，早期诊断有利于临床对患者进行密切监测，及时进行有效护理以控制病情、延长孕周，改善妊娠结局。近年来一些母体血浆生物学标志物，如血浆胎盘蛋白13[5]、可溶性酪氨酸激酶1[6]、胎盘生长因子[7]被应用于子痫疾病的检测，但预测价值尚有争议。NLR、MLR分别是炎症激活因子中性粒细胞、单核细胞与炎症调节因子淋巴细胞之间的比率，是反映全身炎症情况和免疫平衡状态的有效指标。研究证明NLR、MLR作为炎症标志物，对哮喘[8]、过敏性紫癜[9]、肺血管栓塞[10]等多种疾病的诊断、疗效监测、预后评估有重要意义。本研究结果显示，中性粒细胞、单核细胞绝对值以及NLR、MLR能有效诊断子痫前期，中性粒细胞计数、NLR是评估子痫前期严重程度的良好指标。

研究表明，全身过度炎症反应可能是导致子痫前期发生的重要原因。中性粒细胞和单核细胞是机体内主要的固有免疫细胞，当机体处于炎症环境下会发生数量和功能的改变。单核细胞是高度异质性的细胞群体，有研究显示，子痫前期胎盘床存在过多的单核巨噬细胞浸润，抑制滋养细胞的侵入，提示单核细胞的异常表达在PE发病中发挥一定作用[11]。单核细胞/淋巴细胞比率MLR是亚临床炎症指标，是结肠癌[12]、肺癌[13]、非转移性透明细胞肾细胞癌[14]的预后因素之一，但MLR在子痫前期疾病中研究还未见报道。本研究结果显示，MPE、SPE组单核细胞绝对值计数显著高于NP组，差异均有统计学意义（P＜0.05），但MPE、SPE 组间差异无统计学意义（P＞0.05）。MLR在三组间差异有统计学意义（P＜0.05），ROC曲线下面积分析显示其诊断子痫前期的准确性高于单核细胞绝对值计数（AUC=0.811 vs 0.744），提示SPE组具有免疫调节功能的淋巴细胞表达降低，炎症和免疫不平衡引起外周血白细胞比例异常，与单项单核细胞计数比较，MLR更能全面反映机体的状态。

研究表明，中性粒细胞可能是联接合胞体滋养细胞和血管内皮细胞的重要桥梁，从而诱导子痫前期全身炎症反应的经典途径[15-16]。活化的中性粒细胞释放IL-1、IL-6、IL-8、TNF等炎症因子和大量蛋白酶，引起炎症级联反应，损伤细胞外基质，引起内皮细胞凋亡，同时诱导维持免疫稳态和自身免疫耐受的淋巴细胞凋亡增加[17]。因此，中性粒细胞/淋巴细胞比率NLR代表炎症激活因子中性粒细胞与炎症调节因子淋巴细胞之间的平衡状态，是反映全身炎症情况的有效指标。有研究显示，在哮喘、过敏性紫癜等炎症性疾病中，其敏感度高于单项中性粒细胞计数[18]。本研究结果显示，中性粒细胞计数、NLR在三组间差异均有统计学意义（P＜0.05），利用NLR诊断子痫前期的敏感性和特异性均高于中性粒细胞计数，适用于疾病的筛查；在评估疾病严重程度时，NLR敏感性高于单项中性粒细胞计数，是预测疾病发生发展的良好的独立因素，而NLR联合MLR进行疾病诊断时总体诊断效率优于各单项指标。

综上所述，MLR、NLR是对白细胞分类计数的二次分析，可以有效判断机体炎症和免疫调节之间的平衡状态。MLR、NLR作为炎症标志物与单项白细胞分类计数比较，在子痫前期中具有更良好的诊断价值，对预测疾病严重程度有一定的敏感度和特异性，值得临床推广应用。