癌症免疫学家斩获诺贝尔生理学或医学奖

编译 传植

詹姆斯·艾利森和本庶佑开创了全新免疫疗法思路：释放免疫系统自身能力攻击癌细胞。

詹姆斯·艾利森（左）和本庶佑共获2018年诺贝尔生理学或医学奖

两位科学家因开创癌症治疗的全新方法共获2018年诺贝尔生理学或医学奖。

美国休斯敦德克萨斯州立大学安德森癌症中心的詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本京都大学的本庶佑（Tasuku Honjo）将分享900万瑞典克朗的奖金。

两人的研究展现了通过免疫细胞上的蛋白来操纵机体免疫系统杀伤癌细胞。以此方法为基础的各式疗法如今已为一些癌症患者延长了数年的生命，甚至根除了部分晚期癌症患者的病症。无数研究者如获至宝，开始尝试这一方法，使免疫疗法成为癌症研究中的热门。

一大早喜出望外

清晨五点半，艾利森被他儿子打来的电话吵醒，知道了获诺奖的好消息。这几天他在纽约参加一个免疫学方面的会议。到了六点半，同事们纷纷来到他的酒店房间祝贺，买来香槟要给他办一个祝贺派对。不一会儿，艾利森便接到了诺奖委员会的正式通知。

“我到现在也没完全明白过来，”艾利森在新闻发布会上说，“我是个做基础研究的，能让我的研究成果真正影响到人类是最好不过的了，这是我们每个人的梦想。”

20世纪90年代，艾利森还在加州大学伯克利分校工作，他是少数着眼于“检查点”蛋白CTLA-4研究的科学家，CTLA-4可视为免疫细胞中T细胞的“制动器”。1997年，艾利森与同事们设计了一种可以结合CTLA-4的抗体，由此除去了T细胞活性的“制动器”，释放了它们杀伤小鼠体内癌细胞的能力。2010年的一项临床研究发现，该抗体对晚期黑色素瘤——一种皮肤癌——有显著的疗效。

1992年，独立于艾利森进行研究的本庶发现了另一个T细胞蛋白——PD-1，同样也是免疫系统的“制动器”，运作于不同的机制。PD-1很快成为另一个癌症治疗的目标。2012年，临床研究证明，该蛋白可有效对抗多种不同的癌症，包括肺癌这一人类的主要杀手。基于该蛋白的疗法效果喜人，一些转移癌患者获得了长期缓解，使根治疾病成为可能。

松开制动器

“艾利森和本庶的发现为癌症疗法添砖加瓦。该方法体现了一种全新的思路，不同于以往靶向癌细胞本身的疗法，它以机体免疫系统检查点这一‘制动器’作为目标，”诺奖新闻发布会上介绍获奖成果的诺奖委员会成员、斯德哥尔摩卡罗琳斯卡学院免疫学家克拉斯·卡莱（Klas Krre）说，“两位诺奖得主的重大发现为抗癌领域的研究构建了一种新范式，具有重大意义。”

免疫助推器

几种或能有效帮助“免疫哨兵”T细胞杀伤癌细胞的方法

检查点阻滞药物

“检查点”蛋白抑制T细胞的活性，而抑制剂能够在不同阶段帮助松开T细胞的“制动器”

CTLA-4检查点蛋白阻止了树突状细胞启动T细胞对肿瘤的识别，抑制剂可以PD-1检查点蛋白阻止T细胞杀伤癌细胞，抑制剂可以使T细胞恢复活性

近年来，临床上以抑制CTLA-4和PD-1——又称作“免疫检查点疗法”——为原理的药物研究进展突飞猛进。阻滞PD-1的疗法经试验证明在肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤方面有效。近期临床试验对黑色素瘤患者使用靶向CTLA-1和PD-1的联合疗法，其疗效优于单一的CTLA-4疗法。如今，科学家通过试验评估检查点疗法对大多数癌症的疗效，并尝试靶向大量其他检查点蛋白来测试它们是否也能作为目标。

并非只有艾利森和本庶为此做出了贡献，还有一些人在检查点抑制剂发现早期做出了贡献。值得一提的有马萨诸塞州波士顿丹娜法伯癌症研究院的免疫学家戈登·弗里曼（Gordon Freeman），他很失望自己的贡献未被诺奖委员会认可。弗里曼同波士顿哈佛大学医学院艾琳·夏普（Arlene Sharpe）和康涅狄格州纽黑文耶鲁大学陈列平两位免疫学家研究检查点蛋白，以及一个可以结合PD-1的分子PD-L1。

药物伊匹单抗（ipilimumab）是能够抑制CTLA-4的抗体，2011年获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，成为第一个患者可得的检查点抑制剂药物。但弗里曼指出，CTLA-4抑制剂经试验证实，仅仅对黑色素瘤有效。而FDA批准了靶向PD-1的药物和PD-L1，可对13种不同的癌症有效。“PD-1和PD-L1才是对广大患者而言真正的福音，”弗里曼说，“而我们的研究是其基石。”

但是，弗里曼也补充说CTLA-4是这方面研究的先驱，正是艾利森对这一领域起了决定性作用。“艾利森是免疫疗法真正的提倡者和拥护者，”他说，“CTLA-4是第一个真正的成功。”

不二之选

法国国家生物医学研究所免疫学家杰罗姆·加隆（Jerome Galon）对诺奖委员会的决定并不惊讶。“我认为艾利森和本庶两人实至名归，”他说，“当然会有其他人有获奖资格，但这两位是不二之选。”

他还补充说，本次诺奖反映了通过免疫方法抗击癌症已经迈出了一大步。2012年，PD-1抑制剂被证实对肺癌有效后，这一领域迎来了爆发性的进展，学术界和企业竞相为更多患者提供受益的机会。“10年前，除了一些免疫学家几乎没有人对此感兴趣，”加隆说，“如今已然天翻地覆。”

2013年，《自然》杂志采访艾利森时，他回忆起当初这一方法并没有引起制药公司的兴趣。“这很令人沮丧，”他说，“他们表示说这可能对小鼠有效，但绝不适用于人。这个方法太过新颖而不寻常了。”

艾利森在多个公司奔波，尝试寻找项目的投资者。最后纽约百时美施贵宝公司为伊匹单抗的诞生买了单。那之后，许多制药公司都开始了人体使用的检查点抑制剂的研发。

加隆表示，焦点问题在于这些药物延长患者生命的长度，不应该只以星期或月来计算，而应以年为单位。但只有小部分患者的病症有了较大改善，而研究者仍在争相通过联合检查点抑制剂或其他一些方法来提升受益患者人数。“对比其他一些疗法，该疗法确实能够为患者带来长期生存，”加隆说，“不幸的是，仅有一小部分患者有反应。”

“一路走来，这一领域的发展是令人兴奋的，”弗里曼说，“这一切都来自人们无限的创造力和精力。许多癌症患者的状况正越来越好，令人欣慰。”

2015年，艾利森因在癌症免疫疗法上的工作获得了极具声望的拉斯克奖。2016年，本庶获得京都奖基础科学奖，一项由稻盛基金会颁发的国际性奖项。

资料来源 Nature