“试管”里的进化荣获诺贝尔化学奖

编译 张长青

弗朗西斯·阿诺德、格雷戈里·温特和乔治·史密斯在实验室里控制了进化演变过程，从而产生了更绿色的技术和新兴的药物。

格雷戈里·温特、弗朗西斯·阿诺德和乔治·史密斯（左起）分享了2018年的诺贝尔化学奖

发明加速和控制蛋白质进化以产生更绿色的技术和新兴药物的方法让3位科学家赢得了2018年诺贝尔化学奖。

位于帕萨迪纳市的加州理工学院化学工程师弗朗西斯·阿诺德（Frances Arnold），是过去50年里第2位获得诺贝尔化学奖的女性。她获得了900万瑞典克朗奖金的一半，剩下的一半由英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的格雷戈里·温特（Gregory Winter）和哥伦比亚密苏里大学的乔治·史密斯（George Smith）分享。

20世纪90年代，阿诺德在酶的“定向进化”研究中进行了开创性的工作。她设计了一种诱导酶生成细菌突变的方法，然后筛选细菌以加速和引导酶的进化。这些酶，生成了催化化学反应蛋白质，现在被应用于从制造生物燃料到合成药物领域。

她在10月3日获奖后不久对《自然》杂志说：“生物学有这样一个过程，它对我们在自然界中看到的所有这些壮丽的复杂性有应答作用。” 但是，尽管大自然是盲目的，但科学家们知道，他们想从一种酶中能获得什么样的化学特性，而她发明的这项技术则加速了自然选择的目标，“这就像是养了一匹赛马。”

抗体的突破

1985年，史密斯开创了一种被称为“噬菌体展示”的方法。这项技术使用了一种噬菌体——一种能感染细菌的病毒——作为一种宿主，它可以在细菌外层上显示蛋白质，从而使研究人员能够找到与蛋白质相互作用的其他分子。温特开发和改进了这项技术，并发明了利用它来进化抗体的方法，以适应人类疗法。今天，利用这种方法进化出的抗体可以中和毒素，对抗自身免疫性疾病。

第一个被称为阿达木单抗（adadumab）的人类抗体，是由剑桥抗体技术公司研制的，该公司是由温特在1989年联合创立的，它于2002年被批准用于治疗风湿性关节炎。它也同时被用于治疗银屑病和炎症性肠病。在2017年，它成为世界上最畅销的药物，创造了18.4亿美元的收入。

2011年，弗朗西斯·阿诺德获得国家科学奖章——美国发明和发现的最高荣誉

该公司联合创始人大卫·奇斯维尔（David Chiswell）说，公司成立之时就曾受到广泛的怀疑，而且当时公司很难找到投资人。“这是欧洲最早的生物技术公司之一，” 奇斯威尔说，他现在是抗体公司Kymab的首席执行官，“当时可是激动人心的时刻，因为我们不知道自己在做什么。世界上没有人相信抗体真的很好。”

反应冷淡

位于美国马萨诸塞州坎布里奇市的麻省理工学院的蛋白质工程师戴恩·威特鲁普（Dane Wittrup）说，当阿诺德提出在实验室中进化蛋白质的想法时，她也面临着一场艰苦的抉择。当时，研究人员认为，他们可以坐在电脑前，理性地设计蛋白质来执行特定的功能。“这在当时的那种决定可是反文化的，” 他说，“但现在，总的来说，定向进化成为这项工作的完成方式。”

英国曼彻斯特大学的有机化学家尼古拉斯·特纳（Nicholas Turner）也同意这一观点。他说：“几乎所有用于商业规模应用的酶都是通过某种形式的定向进化获得的。”

温特之前告诉《自然》杂志生物技术专栏称，他很幸运，因为分子生物学实验室已经“全权委托”给他来继续从事他想要从事的工作，而不再区分理论科学与应用科学。他说：“使用传统的资助基金用在我的发明上（它可能被认为太过于“应用”）还是使用企业资金（这将被认为是太早了，而且大多数公司一开始都对抗体不感兴趣），这在当时的场景中是非常棘手的问题。”

在10月3日的新闻发布会上，当被问及脱欧对英国科学的影响时，温特表达了一些乐观情绪。他说：“只要没给我们造成困难，或者比现在更困难，那么我认为这就不会有太大的问题。” 但是，他补充说，如果很难引进欧洲其他国家的顶级研究人员，则前景可能就会很严峻。他说：“我们需要向政府强调的是，他们最终可能会扼杀掉大量的英国科学。”

温特还说，他将自己的研究成果带出实验室，走入诊所的动力来自早期与一位癌症女患者的接触，她接受过一种早期实验性阶段的人类抗体的治疗，那是一种可以对抗癌症的相关蛋白质。当温特提醒她，这种疗法的效果可能不会持久时，她告诉他不用担心：她只需要再活几个月，这样她就可以帮助她垂死的丈夫了。“我当时好像被什么东西噎住了。”温特说。

当诺贝尔化学奖委员会主席克拉斯·古斯塔夫松（Claes Gustafsson）在颁奖仪式上指出了研究人员为人类所做工作的好处：“我们的获奖者在试管中应用了达尔文的原则，并利用这种方法开发出新的化学物质，为人类带来最大的利益。”

女性获奖人

在阿诺德之前，最后一位获得诺贝尔化学奖的女性是阿达·约纳特，她是以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的晶体学家，2009年，她在细胞遗传密码中生成了核糖体结构，从而获得了核糖体的结构图。在她之前，最近期的获奖女性是1964年的晶体学家多萝西·霍奇金。阿诺德是该奖项历史上第5位女性获奖者。2016年，她凭借自己的研究获得了千禧技术奖。

当阿诺德在午夜接到来自斯德哥尔摩的电话时，她感到“震惊”。“我花了一分钟时间才回过神来。” 她说，她很早就意识到自己的方法有多么强大，“我马上就明白了，但还没有完全确定这是真的。”

她最喜欢的关于定向进化的应用还没有实现。她的梦想之一是要创造出一种能从大气中吸收二氧化碳并将其转化为物质和燃料的酶。

资料来源 Nature