重度子痫前期患者凝血功能的变化及意义

胡艳君　　李晓庆　　郑加永　　夏淑琦　　沈晓露　　张红萍

[摘要] 目的 探讨凝血功能指标在重度子痫前期患者及正常妊娠妇女中的表达与意义。 方法 选择在我院就诊的重度子痫前期患者30例作为实验组，同期正常妊娠妇女40例为对照组，对两组进行凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间国际标准化比值（INR）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、D-二聚体（D-D）的检测，并用免疫比浊法进行血管性血友病因子（vWF）值检测，对比分析两组孕妇的妊娠结局。 结果 实验组PT、INR、APTT、及TT低于对照组，而D-D和vWF高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；实验组胎儿生长受限、早产率明显高于对照组。 结论 重度子痫前期孕妇血液呈高凝状态可导致不良妊娠结局，通过凝血指标及vWF的检测可以作为初步判断病情严重程度的指标之一。

[关键词] 重度子痫前期；凝血；血管性血友病因子；凝血酶原时间；活化部分凝血酶时间

[中图分类号] R714.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）17-0054-04

Changes and significance of coagulation function in the patients with severe preeclampsia

HU Yanjun LI Xiaoqing ZHENG Jiayong XIA Shuqi SHEN Xiaolu ZHANG Hongping

Department of Gynecology and Obstetrics， Wenzhou People's Hospital， Wenzhou Key Laboratory of Gynecology and Obstetrics， Wenzhou 325000， China

[Abstract] Objective To investigate the expression and significance of coagulation function parameters in the patients with severe preeclampsia and normal pregnant women. Methods 30 patients with severe preeclampsia who were treated in our hospital were selected as the experimental group. During the same period， 40 normal pregnant women were selected in the control group. Prothrombin time （PT）， international normalized ratio （INR） of prothrombin time， activated partial thrombin time （APTT）， thrombin time （TT）， and D-dimer（D-D） were measured in the two groups. The von Willebrand factor（vWF） value was detected by immunoturbidimetry and the pregnancy outcomes of pregnant women were analyzed and compared between the two groups. Results PT， INR， APTT， and TT were lower in the experimental group than in the control group. D-D and vWF were higher than the control group. The differences were statistically significant（P<0.05）. The fetal growth restriction and premature birth rate in the experimental group were significantly higher than those in the control group. Conclusion The hypercoagulable state of blood in the pregnant women with severe preeclampsia may lead to adverse pregnancy outcomes. The detection of blood coagulation parameters and vWF can be used as one of the indicators for preliminarily judging the severity of disease.

[Key words] Severe preeclampsia； Coagulation； von Willebrand factor （VWF）； Prothrombin time （PT）； Activated partial thrombin time （APTT）

重度子癇前期是一种妊娠期特有的疾病，其主要临床特征是水肿、蛋白尿、高血压，由于血压和尿蛋白的持续升高，导致发生母体脏器功能不全或胎儿并发症，是引起孕产妇及胎儿围产期死亡的重要因素之一，严重危害着母婴的健康[1]。该疾病的发病机制目前尚未完全阐明[2]，但有研究发现，妊娠期孕产妇体内凝血功能的失衡状态与重度子痫前期的发生发展密切相关，一些凝血功能指标的异常改变在预测重度子痫前期疾病的发生发展中具有重要的作用[3]。本文通过检测孕晚期重度子痫前期患者和正常妊娠的孕晚期孕产妇的凝血功能指标的变化，来分析其在重度子痫前期疾病发生发展中的临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2014年1月～2016年12月在我院就诊的孕晚期重度子痫前期患者30例作为观察组，诊断标准依据第8版《妇产科学》的重度子痫前期诊断标准：血压和尿蛋白持续升高，发生母体脏器功能不全或胎儿并发症。出现下述任一不良情况可诊断为重度子痫前期：①血压持续升高：收缩压≥160 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg；②蛋白尿≥5.0 g/24 h或随机蛋白尿≥（+++）；③持续性头痛或视觉障碍或其他脑神经症状；④持续性上腹部疼痛，肝包膜下血肿或肝破裂症状；⑤肝脏功能异常：肝酶ALT或AST水平升高；⑥肾脏功能异常：少尿（24 h尿量<400 mL或每小时尿量<17 mL）或血肌酐>106 μmol/L；⑦低蛋白血症伴胸腔积液或腹腔积液；⑧血液系统异常：血小板呈持续性下降并低于100×109/L；血管内溶血、贫血、黄疸或血LDH升高；⑨心力衰竭、肺水肿；⑩胎儿生长受限或羊水过少；{11}早发型即妊娠34周以前发病。同时，选取同期无任何妊娠合并症以及并发症的单胎正常妊娠晚期孕妇40例作为对照组。入选的孕妇年龄均在20～40歲，无内外科合并症。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书，过程符合规定。重度子痫患者的年龄（29.00±5.74）岁，孕周（36.03±2.76）周，正常妊娠妇女的年龄（29.63±4.42）岁，孕周（37.18±2.25）周，两组比较，差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。同时，经调查两组孕产妇均无饮酒史。相比对照组正常妊娠孕妇身体质量指数BMI值（25.81±2.41）kg/m2，重度子痫患者的身体质量指数BMI值（27.91±3.46）kg/m2，差异具有统计学意义（P<0.05）。重度子痫患者的收缩压（156.50±24.90）mmHg和舒张压（101.70±13.97）mmHg也显著高于对照组正常妊娠孕妇的收缩压（114.50±8.99）mmHg，P<0.01和舒张压（71.91±6.94）mmHg，差异具有显著意义（P<0.01）。见表1。

1.2 观测指标及方法

两组孕妇均于安静、空腹状态下抽取肘静脉血5 mL于含109 mmol/L的枸橼酸钠抗凝剂的真空采血管中，采用全自动血液分析仪对凝血功能指标凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间国际标准化比值（INR）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶时间（TT）以及D-二聚体（D-D）的水平进行检测，在STAGO STR仪器上采用免疫比浊法进行血管性血友病因子（vWF）的检测，实验严格按照说明书操作要求进行。

1.3 观察指标

观测两组孕妇上述凝血功能指标的变化情况，并对比分析两组孕妇妊娠结局及早产发生率等情况。早产是指妊娠满28周但未满37周之间发生分娩的情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0软件对数据进行分析，计量资料以（x±s）表示，若符合正态分布采用t检验，不符合正态分布则采用非参数检验，计数资料采用[n（%）]表示，两两比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 重度子痫前期患者凝血功能指标的表达变化

与对照组正常妊娠孕妇的凝血酶原时间PT（12.94±0.67）s、凝血酶原时间国际标准化比值INR（1.01±0.07）%、活化部分凝血酶原时间APTT（34.99±2.54）s、凝血酶时间TT（16.12±0.75）s以及D-二聚体D-D（1.48±0.48）mg/L相比，重度子痫前期患者的凝血酶原时间、凝血酶原时间国际标准化比值INR、活化部分凝血酶原时间、凝血酶时间TT以及D-二聚体D-D均出现显著降低，且差异均具有统计学意义（P<0.05）。重度子痫前期患者体内血管性血友病因子vWF（251.10±76.53）%水平则显著高于对照组正常妊娠孕妇的血管性血友病因子vWF表达水平[（176.80±25.85）%]，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 重度子痫前期患者与正常妊娠孕妇的妊娠结局分析

观察两组的妊娠结局，发现相比正常妊娠孕妇2.50%的比例，重度子痫前期患者中16.67%需要输血。同时，发现重度子痫前期患者中前置胎盘发生率（6.67%）、胎儿生长受限发生率（16.67%）以及早产发生率（20.00%）人数均大于正常妊娠孕妇的前置胎盘发生率（0），胎儿生长受限发生率（2.50%）以及早产发生率（2.50%）。见表3。

3 讨论

重度子痫前期是妊娠期高血压疾病的一种疾病亚型[4]，其发病机制较为复杂，对孕产妇心血管、肾脏、肝脏、大脑和子宫胎盘血流灌注等都具有一定的影响[5]，会导致低蛋白血症、胎儿生长受限、早产、胎盘早剥、胎儿窘迫甚至胎死宫内，严重危害着母婴的健康[6]。有研究表明，正常妊娠妇女的血液处于相对高凝的状态，机体内凝血系统和抗凝系统处于动态平衡的状态，这一变化机制有利于产后止血和子宫内膜自我增生，缩短产后恢复时间，是机体的一种自我保护机制[7]。但子痫前期患者机体内往往会发生凝血功能的异常改变，孕妇体内会出现全身小动脉痉挛、血管内皮细胞损伤及局部缺血的现象[8]。血管内皮细胞是血液和皮下组织之间的一道天然屏障，它的完整性对于调节血管紧张度、维持血液正常流动和预防血栓的形成，均有着必不可少的作用。血管内皮细胞损伤被认为是子痫前期发病的重要机制。当血管内皮细胞受损时，组织结构容易出现缺血缺氧的情况，从而会激发促凝物质的释放，而导致凝血系统和抗凝系统的平衡紊乱、血管内凝血的发生，这一病理性高凝状态可以出现胎盘功能下降，引发胎儿生长受限、早产、胎儿窘迫、胎盘早剥等多种疾病，从而导致不良妊娠结局[9]。本研究中也发现重度子痫前期患者胎儿发生胎儿生长受限率以及早产率较正常妊娠妇女要高，因此在临床上对患者凝血功能以及纤溶系统功能进行即时跟踪监测有利于对突发情况进行有效的预防和治疗。

凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间国际标准化比值（INR）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和D-二聚体（D-D）是临床上常用的反映机体凝血系统和纤溶系统功能的指標[10]。其中，凝血酶原时间（PT）是反映外源性凝血系统功能的敏感性指标，当体内缺乏Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等先天性凝血因子时会导致PT延长。活化部分凝血酶原时间（APTT）是内源性凝血因子缺乏最可靠的筛选指标，能够反映机体Ⅷ、Ⅺ、Ⅻ等凝血因子的表达水平。凝血酶时间（TT）是检测在凝血酶的作用下血浆中纤维蛋白原转变为纤维蛋白所需的时间，检测是否存在抗凝物等情况。D-二聚体（D-D）是机体凝血功能障碍发生的早期敏感指标，主要反映纤溶活性的强度。上述指标联合检测能够全面评估机体外源性凝血系统、内源性凝血系统、抗凝系统及纤溶系统的功能[11]。研究表明，在高凝状态下，孕妇体内的PT、INR、APTT和TT会不断减少[12-15]，而D-D则会增加。本文研究中重度子痫前期患者体内PT、INR、APTT和TT较对照组相比显著减少，而D-D的表达会增加，说明重度子痫前期患者体内凝血功能发生了异常。

血管性血友病因子（vWF）是一种具有粘附功能的促凝糖蛋白，是血管内皮损伤的大分子糖蛋白特异性标志物，由血管内皮细胞以及巨核细胞分泌合成并贮存于内皮细胞的棒管状小体（Weible-Palade body）内，是止血系统中的一个重要组成部分，vWF可以直接通过调节血小板粘附皮下组织形成血栓，也可以通过与凝血因子Ⅷ促凝活性部分共同组成FⅧ因子复合物来间接地发生作用，是反映血管损伤的敏感因子，能够介导血小板与血管壁的粘附及血小板的聚集，并通过与凝血因子Ⅷ结合稳定蛋白活性，从而避免蛋白酶的降解[16-17]。血浆中vWF的升高被认为是血管内皮细胞损伤和功能障碍的标志。相关研究发现重度子痫患者体内血管内皮细胞损伤程度会高于正常妊娠的孕妇[18]，同时，血浆中vWF的表达也会增高，提示子痫前期的发病机制与vWF具有一定的关系[19]。本研究结果也表明，与正常妊娠孕妇相比，重度子痫前期患者外周血中vWF的含量显著升高，提示在重度子痫前期患者体内存在严重的血管内皮细胞损伤。所以定期对孕妇的凝血功能状态进行监测，并对凝血功能异常改变进行适当的干预，对减少胎儿生长受限、早产等妊娠不良结局的发生具有重要的临床意义，在一定程度上可以作为监测病情变化的指标。

此外，妊娠期间为保证宫内胎儿生长发育和哺乳期能量供应，孕产妇的体重和脂肪会相应增加，但与此同时，随着身体质量指数BMI的升高[20]，血压也会随之升高。本研究发现重度子痫前期患者BMI指数会显著高于正常妊娠妇女，这也提示了妊娠期间肥胖可能是发生重度子痫前期的危险因素，所以通过合理饮食和运动可能可以降低孕产妇病理妊娠的发生率。

综上所述，重度子痫前期患者与正常晚期妊娠妇女相比，存在一定程度血小板活化现象和高凝状态，通过对其进行凝血功能指标以及血管性血友病因子（vWF）的监测可以有效对重度子痫前期疾病的发生发展情况进行预测，对及时发现重度子痫前期凝血功能异常具有重要的意义，有利于指导重度子痫前期疾病的预防和治疗。对重度子痫前期患者体内凝血指标的监测也可为抗凝治疗提供数据支持，更好地维护母婴安全。

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（收稿日期：2018-02-05）