黄芪注射液对中晚期NSCLC患者化疗后骨髓系统和肿瘤标志物的影响

王荣华 马良赟 廖泽飞 张 乐 王耿杰

(中国人民解放军第180医院胸外科,泉州,362000)

非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)是临床上常见的恶性肿瘤,居我国恶性肿瘤之首位,约3/4的患者发现时已处于中晚期,给患者的生命带来极大的危害[1-2]。目前中晚期NSCLC患者以手术治疗为主,术后辅助化疗可显著延长患者的生存期,但含铂类化疗药物会给患者带来胃肠道反应、骨髓抑制、肾脏损害等不良反应,导致患者化疗依从性差,严重影响化疗效果[3-4]。有研究[5-6]称,黄芪注射液能减轻NSCLC患者化疗的不良反应,保护骨髓,预防白细胞下降,效果显著;黄芪注射液还可增强机体免疫力、抑制肿瘤细胞增殖,因此本研究旨在探讨黄芪注射液对中晚期NSCLC患者化疗后骨髓系统和肿瘤标志物的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月至2017年4月我院收治的中晚期NSCLC患者75例,按随机数字表法将其分为对照组(n=37)和观察组(n=38)。对照组中男21例,女16例;年龄40～72岁,平均年龄(53.49±4.85)岁;按国际抗癌联盟(UICC)肺癌分期标准:ⅢA期12例,ⅢB期22例,Ⅳ期3例;分型:肺鳞癌20例,腺鳞癌7例,腺癌10例。观察组中男23例,女15例;年龄39～73岁,平均年龄(54.18±4.92)岁;分期:ⅢA期13例,ⅢB期21例,Ⅳ期4例;分型:肺鳞癌18例,腺鳞癌8例,腺癌12例。2组患者性别、年龄、分期和分型间比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已得到本院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 符合中华人民共和国卫生部医政司编制的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[7]中的NSCLC的西医相关诊断标准及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中的相关中医辨证分型标准,且辨证为气虚血瘀证。

1.3 纳入标准 符合上述中西医诊断标准;经病理学或细胞学诊断为Ⅲ-Ⅳ期者;年龄大于18岁者;身体状况评分(KPS)≥50分,且预计生存期大于1年者;依从性良好;患者与家属均对本研究知情并同意者。

1.4 排除标准 入组前接受过其他抗肿瘤治疗者;有间质性肺炎者;对本研究药物过敏者;有精神疾病史者;近5年内患有其他恶性肿瘤者;合并心、肝、肾等脏器功能不全者等。

1.5 脱落与剔除标准 伴有严重全身性疾病,无法完成治疗者;治疗中途主动退出者;治疗后失访者等。

1.6 治疗方法 2组患者化疗方案:多西他赛(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20020543)于第1天静脉滴注75 mg/m2,每天静滴时间>1 h;顺铂(云南生物谷药业股份有限公司,国药准字H20043888)于第1、2、3天静脉滴注75 mg/m2,每天静滴时间≥1 h;于化疗前15 min静推昂丹司琼注射液(宁波天衡药业股份有限公司,国药准字H10960149)8 mg;分别于化疗前1 d、化疗当天、化疗后1 d口服地塞米松片(三才石岐制药股份有限公司,国药准字H44024276),4片/次,2～4次/d。21 d为1个周期,共化疗4个周期。观察组在每个化疗周期的前15 d给予黄芪注射液(神威药业集团有限公司,国药准字Z13020999),静脉滴注40 mL(加入5%葡萄糖注射液250 mL),1次/d,共治疗4个周期。

1.7 观察指标 1)采集2组患者化疗前及化疗1、2、4个周期空腹静脉血4 mL,1部分经3 500 r/min离心10 min后取血清,另1部分取全血,于-70 ℃保存备用。采用Epics XL流式细胞仪检测2组患者全血CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞比例,并计算CD4+/CD8+;2)采用LH-755 AL 14117型全自动快速血球分析仪检测2组患者化疗前及化疗4个周期后全血血红蛋白水平及白细胞计数、中性粒细胞计数和血小板计数;3)采用放射免疫法检测2组患者化疗前及化疗4个周期后血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA-50),采用Roche电化学分析仪细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平;4)统计2组化疗4个周期后临床疗效

1.8 疗效判定标准 按WHO抗肿瘤药物客观疗效标准[9]评价疗效,所有靶病灶完全消失为完全缓解(CR);靶病灶最长经之和与基线状态比较至少减少30%为部分缓解(PR);靶病灶最长经之和与治疗后最小靶病灶最长经之和比较大于20%为疾病进展(PD);靶病灶最长经之和变化范围介于PR与PD之间为疾病稳定(SD)。总缓解率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者化疗前后T细胞亚群变化 与化疗前比,化疗1～4个周期后2组全血CD3+、CD4+比例及观察组CD4+/CD8+呈先降低后升高的趋势(P<0.05或P<0.01),且化疗2、4个周期后观察组显著高于对照组(P<0.01),化疗1～4个周期后2组全血CD8+比例呈先升高后降低的趋势,且化疗2、4个周期后观察组显著低于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组患者化疗前后T细胞亚群变化

注:与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01

表2 2组患者化疗前后骨髓抑制情况比较

注:与对照组比较,**P<0.01

表3 2组患者化疗前后血清肿瘤标志物比较

注:与对照组比较,**P<0.01

表4 2组患者化疗4个周期后临床疗效比较[例(%)]

注:与对照组比较,*P<0.01

2.2 2组患者化疗前后骨髓抑制情况比较 与化疗前比,化疗4个周期后2组全血白细胞计数、血小板计数、血红蛋白水平及中性粒细胞计数显著降低(P<0.01),且对照组显著低于观察组(P<0.01)。见表2。

2.3 2组患者化疗前后血清肿瘤标志物比较 与化疗前比,化疗4个周期后2组血清CEA、CA-50、CYFRA21-1水平显著降低(P<0.01),且观察组显著低于对照组(P<0.01)。见表3。

2.4 2组患者化疗4个周期后临床疗效比较 化疗4个周期后观察组ORR为71.05%,显著高于对照组的40.54%(χ2=5.899,P=0.015)。见表4。

3 讨论

NSCLC约占肺癌总数的4/5,近年来发病率不断增长且死亡率不断上升,患者就诊时多为中晚期,手术治疗预后较差,且存在微小的远处转移灶,影响治疗效果[10]。有研究[11]称,术后辅助化疗可降低肿瘤负荷,有效延长患者的生存期,提高手术切除率,但化疗存在不同程度的不良反应,使患者存在免疫抑制、骨髓抑制等不良反应,使治疗效果不佳。目前中药联合化疗可有效增强机体免疫力、降低肿瘤标志物,其治疗中晚期NSCLC临床效果显著[12]。

肺癌属于中医“肺花疮”“咳血”等范畴,中医认为肺癌是由于正气内虚、气血阴阳失衡、脏腑功能紊乱而致邪毒侵袭[13]。《医宗必读.积聚》中记载:“积之成也,正气不足,而后邪气踞之”,认为肺癌因忧思恼怒、嗜食厚味、烟酒等致正气虚损、阴阳失衡、邪毒入肺;《医林改错》中云:“结块者,必有形之血也。血受寒则凝结成块,血受热则煎熬成块”,认为血行不畅,瘀血凝滞而致肿瘤形成;此外,化疗药物有寒热夹杂的特性,使脾胃失调,肝肾亏损,累及骨髓,而致患者精神不振,食欲减退,胃失和降,出现气血亏虚证[14-16]。肺癌因虚而致,是一种全身属虚,局部属实的疾病,因此以温阳散寒、活血祛瘀、扶正补虚等为主要治疗原则。黄芪有益气升阳、补脾益肺、固表止汗、补益气血等功效。现代药理研究表明[17],黄芪的主要有效成分为多糖,能促进机体抗体生成,提高T淋巴细胞转换率,增强人体的免疫功能;此外还能保护骨髓造血微环境,提高骨髓造血功能,使粒细胞集落刺激因子分泌量增多,提高造血肝细胞的增殖量,进而减轻化疗过程中的骨髓抑制情况。有研究[18]称,黄芪注射液对肺癌患者化疗后细胞及体液免疫应答有积极的促进作用,同时还能保护骨髓,预防白细胞下降。本研究结果显示,与化疗前比,化疗1～4个周期后2组全血CD3+、CD4+比例及观察组CD4+/CD8+呈先降低后升高的趋势,且化疗2、4个周期后观察组显著高于对照组,化疗1-4个周期后2组全血CD8+比例较化疗前呈先升高后降低的趋势,且化疗2、4个周期后观察组显著低于对照组;化疗4个周期后2组全血白细胞计数、血小板计数、血红蛋白水平及中性粒细胞计数较化疗前显著升高,且观察组显著高于对照组,提示黄芪注射液可显著改善中晚期NSCLC患者化疗后的免疫状态,降低化疗后的骨髓抑制。

随着对肺癌的深入研究,以肿瘤标志物作为肺癌疗效评估指标准确性较高。血清CEA是目前应用较为广泛的肿瘤标志物之一,患者血清CEA、CA-50、CYFRA21-1水平高于健康人群,其水平变化可反应患者治疗效果[19]。现代药理研究表明[20],黄芪中的多糖可诱发癌细胞凋亡,控制癌细胞在G1期,通过调节细胞因子而发挥抗肿瘤的作用;此外,黄芪多糖能刺激机体产生干扰素,进而活化自然杀伤细胞(NK),增强对肿瘤细胞的杀伤作用,还可以促进相关免疫细胞分泌抗肿瘤因子,从而达到杀伤肿瘤细胞的目的,有利于提高肿瘤患者的缓解率。本研究结果显示,化疗4个周期后2组血清CEA、CA-50、CYFRA21-1水平较化疗前显著降低,且观察组显著低于对照组;化疗4个周期后观察组ORR为71.05%,显著高于对照组的40.54%,提示黄芪注射液可显著降低中晚期NSCLC患者化疗后的肿瘤标志物水平,提高化疗疗效。

综上所述,黄芪注射液可显著改善中晚期NSCLC患者化疗后的免疫状态及骨髓系统,降低肿瘤标志物水平,提高化疗疗效,值得临床推广应用。