芪明颗粒治疗非增殖期糖尿病性视网膜病变患者脉络膜循环及干眼症的疗效观察

赵智华 李科军 赵晓彬 马清敏 王明月

(1 河北省人民医院眼科,石家庄,050000; 2 承德市第六医院,承德,067200)

糖尿病患者最常见的并发症为糖尿病性视网膜病变(Diabeticretinitis,DR),其早期改变为非增殖期糖尿病性视网膜病变(Non-proliferativeic Retinopathy,NPDR),会出现眼底小出血点、血管渗出等改变[1]。临床常用羟苯磺酸钙治疗DR,羟苯磺酸钙具有降低血小板活性、血液黏滞性以及毛细血管通透性的作用,从而减轻视网膜出血[2]。目前,国内外更多的研究表明,羟苯磺酸钙单独治疗DR并没有预期的理想效果,部分NPDR患者视力水平、视觉功能会下降,亦有可能发展成NPDR[3-4]。干眼是由于泪液质或量的异常导致眼部出现不适症状的疾病。该病属于中医学“消渴”“目盲”“雀目”“内障”等范畴,古代医家在针对此病病机时指出:“三消久之,精气虚亏,则目无所见”,认为消渴日久,气血津液亏虚,此外,久病肝肾亏损,阴虚无法上承双目经络而致视物模糊,概言之:精血亏虚为其主要病机,因此益气生血,养精通络明目是治疗本病的原则。芪明颗粒包含黄芪、葛根、地黄、枸杞子、决明子、茺蔚子、蒲黄、水蛭,是治疗DR经典中成药制剂,具有益气生津、滋养肝肾、通络明目,临床不乏文献对其疗效进行证实,但对其作用机制目前尚无统一定论,基于此,本研究分析了芪明颗粒联合羟苯磺酸钙治疗在改善NPDR患者脉络膜循环及干眼中的作用,并对其部分作用机制进行探析,具体情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年4月至2015年11月河北省人民医院眼科收治确诊的NPDR患者100例,根据治疗方法不同分为对照组(单纯使用羟苯磺酸钙治疗)和观察组(芪明颗粒联合羟苯磺酸钙治疗),每组50例,回顾性分析其病例资料进行研究。观察组中男31例,女19例;平均年龄(58.8±7.5)岁;平均病程(5.1±0.9)年。对照组中男35例,女15例;平均年龄(60.2±7.7)岁;平均病程(5.5±0.6)年,2组患者在年龄、性别、病程等一般资料方面差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准 1)根据我国于2000年制定《中国2型糖尿病防治指南》中关于糖尿病的诊断标准。明确有2型糖尿病病史患者;2)符合我国2014年颁布DR临床诊疗指南中关于NPDR的诊断标准[1]。

1.3 纳入标准 1)既往未接受过活血化瘀治疗、首次诊断NPDR;2)糖化血红蛋白<7.5%、良好的血糖控制;3)检查眼底结果为DRI～III期。

1.4 排除标准 1)合并肝肾功能不全、严重感染的患者;2)合并白内障、视网膜脱落、青光眼的患者;3)DRIV～VI期[6-7]。

1.5 脱落与剔除标准 1)正在参加其他临床试验的患者;2)取得随机号,但未接受全部疗程治疗的患者;3)不符合纳入标准被误入的患者;4)研究过程中出现严重并发症或出现病情恶化,需采取紧急措施者。

1.6 治疗方法 对照组患者接受单纯的西药治疗,予羟苯磺酸钙(西安利君制药有限责任公司,国药准字H20000713)0.5 g/次,口服,3次/d,治疗时间为4个月。观察组患者接受芪明颗粒(浙江万晟药业，国药准字Z20090036)联合羟苯磺酸钙(西安利君制药有限责任公司,国药准字H20000713)治疗,予芪明颗粒4.5 g/次,口服,羟苯磺酸钙0.5 g/次,口服,均为3次/d。2组患者均接受为期2个月的治疗。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候评分量表 对患者常见症状进行量化评分,每个症状均有4项备选结果,根据患者实际情况勾选其中一个,并记录相应的分值。总分30分,根据得分情况进行程度分级,具体如下:轻度:7～14分;中度:15～22分;重度≥23分。

1.7.2 分子生物学因子 测定血清缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、组织因子(TF)、色素上皮衍生因子(PEDG)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)。同样进行2个月的治疗后,2组患者都需采集10 mL空腹外周静脉血进行分析。静置患者的外周静脉血30～45 min后放置在离心机中离心,速度为3 000 r/min,时间为10 min,最后分离血清。测定缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸血清指标的含量采用的检测仪为L-8800氨基酸谱自动检测仪,所使用的试剂为配套的试剂[8];测定TF、PEDG、IGF-1、VEGF采用酶标仪,所使用的配套试剂盒为酶联免疫吸附试剂盒。

1.8 疗效判定标准 以患者眼部症状为疗效判定标准,具体如下:显效:经过治疗后灼烧感、干涩感消失;有效:治疗后灼烧感、干涩感减轻;无效:治疗后症状无好转甚至恶化[9]。有效率=(治疗有效+治疗显效)/总例数×100.0%。

2 结果

2.1 芪明颗粒可降低NPDR患者中医证候积分 治疗后2组患者中医证候积分均有所下降,其中观察组下降的趋势更为明显(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候积分变化分)

注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

表2 2组的血清细胞因子含量

注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

2.2 2组的血清细胞因子含量比较 进行2个月的治疗后,对照组血清内TF、IGF-1,VEGF含量均显著高于观察组,而PEDF含量明显低于观察组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 血清中相关氨基酸的含量 进行2个月的治疗后,对照组血清缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸的含量均显著高于观察组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血清支链氨基酸含量

注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

2.4 2组疗效比较 观察组临床总有效率92%,与对照组78%比较,差异有统计学意义(P<0.05)。如表4。

表4 2组临床有效率比较

3 讨论

2型糖尿病患者最常见的并发症为DR,其早期改变为NPDR,会出现各种眼部不适、小出血点等不良症状。在持续高糖高脂的生理条件下,机体会形成微血管瘤,同时会出现毛细血管的闭塞以及血-视网膜屏障的损伤破坏,在病变的基础上形成新生血管,从而导致纤维增生,最终发展为干眼、失明以及视网膜脱离等疾病,这是非增殖期糖尿病视网膜病变的基本病理改变[9-11]。干眼症,也称干性角结膜炎,是由于泪液质或量的异常减少导致眼部出现不适症状的疾病。如今,大多数人双眼长期处于干燥的状态,抑或长时间面对手机、电视、电脑以及荧光屏等,过度阅读信息而缺乏正常的眨眼,从而引起结膜角膜的脱水[12-13]。

临床常用羟苯磺酸钙治疗NPDR,羟苯磺酸钙具有降低血小板活性、血液黏滞性以及毛细血管通透性的作用,从而减轻视网膜出血。因此,羟苯磺酸钙在一定程度上能够延缓视网膜病变的速度,但是,临床还发现相当一部分患者非但没有成功治愈,而是逐步发展为PDR,对视觉功能产生了严重的影响[14-15]。NPDR属于中医学“消渴”“目盲”“雀目”“内障”等范畴,是消渴病导致的内障眼疾,古代医家由于检查技术的局限,以患者眼部症状变化将其分为不同病,若患者视力骤降,则属“暴盲”,若视物不清,昏渺蒙昧者属于“视瞻昏渺”范畴[16]。还有古籍如此描述:“夫消渴者,多变聋盲、疮廯、痤痱之类,皆肠胃燥热怫郁,水液不能浸润于周身故也”,明代医家戴思恭在其《秘传证治要诀》一书中写到:“三消久之,精血既亏,或目无见,或手足偏废,如风疾非风”。上述提到的“目”“盲”“无见”等字眼均是由DR引起的眼部症状。古代医贤在对DR的病机研究亦是方兴未艾,何学军[17]认为气血阴阳亏虚,因虚致瘀,瘀滞眼部脉络是DR发病的主要原因,而王重农[18]在其研究中发现肝肾亏虚是DR的发病基础,阴损及阳,最终致阴阳两虚,目窍失养而成此病。高璇[19]则认为病久耗气伤津,气阴两虚为本,瘀血内阻为标。基于上述文献资料我们认为肝肾亏虚,气血精液耗损是DR的发病基础,施以合理的方药以滋补肝肾,益气养血通络则可有效的延缓DR的发生发展。近年来,更多的文献开始从中成药的方面着手研究,进而发现了经典中成药芪明颗粒对该病有理想的改善效果,该药由地黄、葛根、黄芪、决明子、水蛭、枸杞子、蒲黄等多味中药材组成,黄芪可益气养血,正如《本草逢原》中写到:“黄芪,性虽温补,而能通条血脉”,因此其可充气血而通血脉。枸杞肝肾双补,益精明目,是治疗眼部疾病的要药。葛根有辛甘至性味,可通过透散而发挥通血脉之功。茺蔚子活血化瘀,利水消肿,水蛭入药最早记载于《神农本草经》,有破血消积作用,促进主药通脉之功。芪明颗粒整方共奏益气生津、通络明目、扩张血管、消肿降压、活血祛瘀的作用,同时对于改善脉络膜循环有着积极的价值[20]。国内有文献研究证实,芪明颗粒治疗能够明显改善患者的干眼症以及NPDR患者的视觉功能及水平。本文通过对国内外相关文献的研究,深入分析了芪明颗粒联合羟苯磺酸钙治疗在改善NPDR患者脉络膜循环及干眼中的作用。

脉络膜血流量大,且拥有丰富的血管,70%以上的眼血流量由脉络膜循环接受。脉络膜循环主要负责供给所需的营养物质给光感受器细胞、视网膜色素上皮细胞等以及排出其代谢产物[21]。DR发生发展后,脉络膜循环出现障碍,从而导致脉络膜内由于血流量减少引起相关组织的局部缺氧,进而形成新生血管,最终引起小出血点、视网膜渗出等不良病变[22-23]。由本文研究说明芪明颗粒联合羟苯磺酸钙治疗NPDR患者能够显著抑制视网膜内多种细胞因子介导形成新生血管,从而达到治疗患者干眼以及NPDR的目的。

国内有相关文献认为,微血管并发症的发生与血清中的支链氨基酸含量的改变密切相关。在2型糖尿病发病时,缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸能够降低AMPK的活性,通过mTOP/p70S6K的通路实现,最终导致胰岛素的抵抗[24]。本文通过对2组患者2个月治疗后的血清支链的相关氨基酸的含量进行比较和分析,最后发现:对照组血清缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸的含量均显著高于观察组,这就说明芪明颗粒联合羟苯磺酸钙对NPDR患者进行治疗能够有效地改善其血清支链氨基酸的代谢状况。

综上所述,芪明颗粒联合羟苯磺酸钙对NPDR患者进行治疗,对支链氨基酸的代谢有着良好的调节作用,能够抑制视网膜内多种细胞因子介导形成新生血管以及改善脉络膜循环,同时芪明颗粒具有的益气生津、通络明目作用,能够对患者的干眼症提供有效的治疗帮助。因此,芪明颗粒联合羟苯磺酸钙治疗在改善NPDR患者脉络膜循环及干眼中有着积极的价值,值得临床推广使用,此外此课题仅仅从血管新生方面进行探析,考虑中成药作用机制具有多靶向特性,下阶段将进一步深入研究,以期完善芪明颗粒作用机制的完整性。