胰岛素短期强化对新诊断2型糖尿病患者氧化应激状态干预*

李莎，杨梅，黄晓飞，张彤彤，陈利鸿，严同，蓝羚升，钟晓卫（成都市第三人民医院暨重庆医科大学附属成都第二临床学院：.内分泌代谢病科；.科研实验室，四川6003）

近年来，研究发现，新诊断2型糖尿病患者存在氧化应激，可导致血管内皮损伤，且研究证实炎症因子和血管内氧化应激相关，白细胞介素⁃6（IL⁃6）作为炎症因子可能参与到糖尿病慢性并发症的发生、发展中[1]。本研究以新诊断2型糖尿病患者为研究对象，通过测定空腹血糖（FPG）、胰岛素抵抗指数（HOMA⁃IR）、IL⁃6等在胰岛素强化治疗前后的水平变化，为新诊断2型糖尿病患者早期胰岛素强化治疗提供理论依据。

表1 2组治疗前各指标比较（±s）

表1 2组治疗前各指标比较（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

组别对照组试验组SBP（mm Hg）120.00±13.00128.00±21.00 DBP（mm Hg）68.00±8.0087.00±14.00a TG（mmol/L）1.02±0.591.95±1.55a TC（mmol/L）4.43±0.704.81±1.05a LDL-C（mmol/L）2.41±0.652.81±0.67a PPG（mmol/L）6.59±0.7415.56±4.23a HbA1c（%）4.90±0.4011.00±2.30a组别对照组试验组IL-6（pg/mL）1.186±0.2421.687±0.352a FPG（mmol/L）4.59±0.5213.78±2.94a FINS（uU/mL）5.03±2.216.61±5.94a C-P（nmol/L）0.42±0.100.58±0.37 HOMA-B 87.42±80.4639.29±57.08 HOMA-IR 0.91（0.50）2.81（3.49）a

表2 试验组治疗前后各指标比较（±s）

表2 试验组治疗前后各指标比较（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05

时间治疗前治疗后SBP（mm Hg）138.00±21.00127.00±19.00a DBP（mm Hg）87.00±14.001.67±1.24a TG（mmol/L）1.95±1.552.67±0.87a TC（mmol/L）4.81±1.052.11±0.56a LDL-C（mmol/L）2.81±0.676.57±2.43a PPG（mmol/L）13.78±2.94138.00±21.00a PPG（mmol/L）15.56±4.238.54±3.97a时间治疗前治疗后IL-6（pg/mL）1.687±0.3521.012±0.231a FPG（mmol/L）13.78±2.946.45±1.32a FINS（uU/mL）6.61±5.946.73±5.14a C-P（nmol/L）0.58±0.370.63±0.35a HOMA-B 9.06±13.0739.29±57.08a HOMA-IR 2.81±3.49±1.45±2.08a

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年12月至2016年12月本院内分泌代谢病科住院新诊断2型糖尿病患者36例作为试验组，其中男20例，女16例，平均年龄（54.60±10.90）岁，体重指数（BMI）（24.80±4.10）kg/m2。同时选择体检健康者30例作为对照组，其中男14例，女16例，平均年龄（53.80±7.10）岁，BMI（23.30±2.40）kg/m2。纳入标准：（1）符合WHO的诊断标准；（2）控制饮食及运动，FPG≥9 mmol/L，餐后 2 h血糖（2hPG）≥15 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）≥8.5%。排除标准：（1）1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、严重肝肾疾病、心脑血管急性并发症、恶性肿瘤等严重的全身性疾病；（2）近3个月使用抗氧化药物。2组年龄、性别、BMI比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者给予重组人胰岛素多点皮下注射强化治疗方案，给予3餐前大剂量及睡前基础胰岛素注射。重组人胰岛素（Novo Nordisk公司，诺和灵R及诺和灵N）起始用量为每天0.5～0.8 U/kg，以每天用量的40%左右作为睡前基础量，60%作为三餐前大剂量，根据进餐情况分配到三餐前。采用罗氏乐康全血糖仪（罗氏公司）监测空腹、三餐后2h及睡前血糖，监测部分患者凌晨3：00血糖。根据患者血糖监测结果调整胰岛素剂量，若FPG增高则调节基础量，若餐后血糖高则调节三餐前大剂量，直至血糖水平达到预期目标（FPG＜7.0 mmol/L 和 2hPG＜10.0 mmol/L）。2周后复查原基线指标。

1.2.2 检测指标 （1）测定受试者收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）、餐后血糖（PPG）、FPG、HbA1c、空腹C肽（C⁃P）、空腹胰岛素（FINS）、IL⁃6，采用放射免疫法测定C⁃P，采用酶联免疫吸附试验测定IL⁃6（试剂盒：博士德生物公司），选用稳态模式评估评估基础B细胞功能指数（HOMA⁃B）和 HOMA⁃IR，其中 HOMA⁃IR=FINS×FPG/22.5[2]。（2）对照组禁食12 h后于次日清晨行口服葡萄糖耐量试验，同时测定 FPG、2hPG、HbA1c、FINS、C⁃P及IL⁃6水平等。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组治疗前各指标比较 试验组HOMA⁃B及SBP、C⁃P水平与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而试验组 DBP、TG、TC、LDL⁃C、HbA1c、PPG、FPG、FINS、IL⁃6 水平及 HOMA⁃IR 高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

2.2 试验组治疗前后各指标比较 试验组治疗后，SBP、DBP均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）；TG、TC、LDL⁃C、FPG、PPG、IL⁃6 水平及 HOME⁃IR、HOMA⁃B均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）；FINS、C⁃P、LDL⁃C 水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

3 讨 论

3.1 糖尿病患者存在氧化应激，IL⁃6反映机体氧化应激状态 已有较多研究证实，IL⁃6是炎症因子，又是反映机体氧化应激状态的重要指标，而糖尿病患者IL⁃6水平明显增高[3⁃4]。提示 IL⁃6 水平升高与高血糖有关，机体慢性炎症与2型糖尿病患者慢性并发症发生、发展密切相关，高糖毒性也是糖尿病血管并发症的独立危险因素。控制血糖作为预防和治疗糖尿病并发症的主要手段之一，这一点也得到既往研究的支持[5]。持续高血糖可能通过增加机体氧化应激，诱导体内IL⁃6水平增高[6]。高血糖诱导IL⁃6水平升高的机制目前尚不清楚，推测患者若长期处于高血糖状态，则将诱导机体发生氧化应激反应，最终导致大血管及微血管不可逆损伤，继而导致机体重要脏器损害。患者损伤出现后，在后期即使给予治疗干预，使血糖达到理想水平，在高血糖时已经出现的不可逆的靶器官损害依旧会遗留下来，这也可能是早期血糖未能得到有效控制，为后期患者慢性并发症发生、发展的原因之一。本研究结果显示，新诊断 2 型糖尿病患者治疗前 DBP、TG、TC、IL⁃6水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与JACOB等[7]报道结果基本一致。提示在新诊断2型糖尿病患者中存在代谢异常状态。

3.2 胰岛素强化治疗能够改善糖代谢紊乱，降低IL⁃6，减轻氧化应激 新诊断2型糖尿病患者早期胰岛素强化治疗的报道较多。有研究认为，胰岛素早期治疗可有效缓解病情[8⁃9]。本研究发现，经过胰岛素强化干预治疗2周，患者FPG及PPG、IL⁃6水平均较治疗前明显下降，HOMA⁃IR较治疗前改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示胰岛素强化治疗能够有效控制血糖，而且能够提高新诊断2型糖尿病患者β细胞敏感性，改善胰岛素抵抗。本研究中，患者治疗后TG、TC水平及HOMA⁃IR均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示胰岛素强化治疗不仅控制患者血糖水平，也能够改善血脂异常情况。

迟志波等[8]研究发现，对新诊断2型糖尿病患者早期给予胰岛素皮下输注（CSII）治疗，能快速解除患者高血糖毒性，可使血糖迅速达到正常水平，从而改善胰岛素抵抗，或有利于胰岛B细胞功能改善，该持续效应可长达1年。在糖尿病早期，强化干预可能对缓解糖尿病患者大血管病变发生和发展、减少糖尿病慢性并发症有重要临床意义[10⁃11]。

3.3 胰岛素强化治疗能够模拟胰岛素生理波动，更好地控制血糖 胰岛素多点注射强化治疗能够模拟胰岛B细胞分泌模式，较为精确地调整基础量和餐前大剂量，控制血糖，改善高血糖毒性，满足外周组织对葡萄糖的转化及利用。短期胰岛素强化治疗能够更好地控制糖尿病患者血糖水平，促进糖尿病患者胰岛功能的恢复[12]，这在本实验中得到充分的证实。有研究就短期胰岛素泵强化治疗新诊断2型糖尿病患者发现，CSII可诱导出现血糖控制良好而无须口服降糖药物的“蜜月期”，并获得长期缓解胰岛素分泌功能的改善效果[13]。本研究结果进一步显示，胰岛素早期干预强化能够改善HOMA⁃IR，可能对修复胰岛功能具有重要作用。

综上所述，IL⁃6水平在新诊断2型糖尿病患者中升高，经过胰岛素强化治疗后患者除血糖、血脂水平改善外，IL⁃6水平也有所下降。若亚临床炎症导致的氧化应激确实在新诊断2型糖尿病中存在，经过强化血糖控制可能有助于改善氧化应激。对新诊断2型糖尿病患者，早期积极使用胰岛素治疗，在恢复和保持胰岛B细胞功能方面有独特效果。但本研究样本量较小，观察时间较短，其确切作用机制尚待进一步的大样本及远期随访观察研究。