儿童色素减退型蕈样肉芽肿一例并文献复习

王 超 赵振坤 许 静 狄正鸿

蕈样肉芽肿(mycosis fungoides, MF)是一种起源于皮肤的低度恶性T细胞淋巴瘤，约占原发性皮肤淋巴瘤的44%～62%[1]。目前病因和发病机制仍然不清，可能与免疫功能紊乱、T细胞凋亡障碍及染色体异常有关。初期可表现为多种皮肤病，无特异性，不易早期诊断；后期发展成肿瘤，晚期可累及淋巴结和内脏。本病好发于中老年人，发生于儿童者较为少见。报道一例我们诊断的儿童MF并复习相关文献。

1 临床资料

患儿，男，7岁。因周身皮肤出现色素减退斑、红疹结痂1年于2017年8月就诊于我科门诊。患儿1年前周身皮肤出现色素减退斑、红疹结痂，无明显瘙痒，曾按湿疹治疗，反复发作，迁延不愈。1年前有过敏性紫癜(单纯型)病史。父母非近亲婚配，家族中无类似病例，无家族遗传性疾病史。体格检查：一般状况良好，心、肺、腹检查未见明显异常，未触及浅表淋巴结肿大。皮肤科情况：颈部、胸背、四肢可见多发圆形、椭圆形及不规则形大小不等色素减退斑，直径1～3 cm，斑片无融合，局部皮肤无萎缩，边界欠清，表面干燥，无渗液，部分白斑表面覆有少许鳞屑。散在少许红色丘疹，表面结痂，部分周围有红晕(图1a、b))，Auspitz征(-)。实验室检查：血常规、血脂、肝肾功、乳酸脱氢酶(LDH)、淋巴细胞绝对计数、凝血功能正常；丙肝抗体、梅毒抗体、艾滋病抗体阴性；胆固醇5.75mmol/L(参考值3.36～5.69mmol/L)。于左肩胛皮损处取组织病理：角层轻度角化，表皮轻度增生，可见淋巴样细胞亲表皮现象，真皮内可见团块状样细胞浸润(图2)。免疫组化：CD3(+);CD20(个别+)；CD21(-)；Ki-67(+10%)；CD2(+)；CD5(+)；CD7(+)；CD8(少许+)；CD4(+)(图3a～d)、结合临床表现、组织病理、免疫组化诊断：色素减退型蕈样肉芽肿。患者于外院行窄谱紫外线(NB-UVB)照射治疗，最大能量1.9 J/ cm2，白斑复色；逐渐减量，目前以1.0 J/cm2，每周2次维持治疗；该患儿在我科门诊密切随访中。3个月皮损基本消退(图4a、b)。

图1 1a、1b：胸背、双上肢可见多发圆形、椭圆形及不规则形大小不等色素减退斑，直径1～3 cm，斑片无融合，局部皮肤无萎缩，边界欠清，表面干燥，无渗液，部分白斑表面覆有少许鳞屑。散在少许红色丘疹，表面结痂，部分周围有红晕Auspitz征(-)

3a：CD3(+),3b:CD4(+),3c:CD8(少许+),3d：CD20(个别+)

图4 a、b:窄谱紫外线NB-UVB照射治疗，3个月皮损基本消退

2 讨论

MF是一种原发于皮肤的低度恶性的T淋巴瘤，是原发性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)中最常见的类型，慢性病程，好发于55～60岁男性[2]，发生在儿童者较为少见。典型病程可分为3期：红斑期、斑块期和肿瘤期。初期皮损可表现为红斑、丘疹、苔藓化、皮肤异色等损害，类似多种炎症性皮肤病，因此容易误诊。

MF的色素异常可表现为色素减退型、色素沉着型、色素性紫癜型，其中色素减退型MF(hypopigmented mycosis fungoides,HMF)是较为罕见的类型，多累及儿童，常发生在深肤色人群及亚洲人，病程进展缓慢。Castano等[3]通过Meta分析显示儿童MF中色素减退型占72.5%，成年人仅为0.9%。

Amorism等[4]进行的一项分析显示HMF患者中混合肤色和黑肤色人群占70%。HMF最早由Ryan等[5]于1973年报道，并提出了“表皮起源”假说：病灶处异常细胞在表皮内增殖扩散，首先在表皮内引起炎症反应，然后克隆增殖引起基底细胞病变，这在当时用来解释早期HMF患者色素减退的原因。HMF早期临床表现和病理变化都缺乏特异性，疾病越后期特征愈明显，患者常常需要多点多次取病理才能明确诊断。HMF组织病理特征[6]包括单个或成簇的T细胞亲表皮现象，淋巴细胞核深染、形状不规则，CD8+细胞比例较高，有时可见pautrior微脓肿和MF细胞。本例患儿组织病理可见淋巴样细胞亲表皮现象，真皮内可见团块状淋巴细胞浸润与此相符。经典型MF浸润的T细胞常表达CD2+、CD3+、CD4+、CD5+或少量表达CD7+；CD8常为阴性[7]，HMF更多的表达CD8+[8]，免疫组化上的区别有助于经典型MF和HMF的鉴别。目前认为组织中浸润的CD8+T细胞对黑素细胞的细胞毒作用影响黑素细胞稳定性和黑素合成导致色素减退[9,10]。

HMF目前尚没有标准治疗方案。治疗原则是缓解症状，控制疾病进展，维持缓解，提高生活质量。大多数患者初期治疗效果较好，进展期治疗困难。因复发率较高，对于HMF患者不主张采用激进的治疗方案。早期HMF与经典型MF治疗方案一致[4]，包括外用糖皮质激素、氮芥、卡莫司汀、外用维A酸如贝沙罗汀、他扎罗汀、阿利维A酸等。光疗在HMF应用较为成熟，补骨脂素联用长波紫外线(PUVA)或窄谱紫外线(NB-UVB)推荐为一线疗法[11]。但是HMF病例数较少，目前UV治疗还没有指南。光疗起效较快，皮损一般在两个月内缓解[12]，由于黑素细胞的光保护作用，NB-UVB对于一些肤色较深患者反应较差。进展为肿瘤期HMF多采用综合治疗，包括联合化疗、局部治疗及生物治疗等。一项关于儿童HMF的大型回顾性分析表明45.7%的患者显著缓解，但在治疗结束后复发率达20%，仅有7%患者达到完全缓解(CR)[3]。一项在亚洲进行的包括11例HMF患者的研究中给予1周两次NB-UVB治疗，7例达到完全缓解，4例部分缓解，随访10个月时3例复发[13]。另一项关于HMF的研究[14]显示采用PUVA治疗的患者CR率达100%,NB-UVB治疗的患者CR率50%，CR患者复发率高达66.7%，表明PUVA疗效较NB-UVB好；推测可能是HMF患者多为深肤色人群，影响NB-UVB治疗效果；NB-UVB疗法的优势在于不需要光敏剂且具有长期安全性。

可以看出以上各种治疗方法近期效果虽好，但中断治疗后容易复发，常常需要维持治疗以控制病情，因此患者治疗后应长期密切随访，随访内容包括外周血检测、定量检测Sézary细胞和T细胞数量、外周淋巴结检查(直径大于1.5 cm需活检)和影像学检查排查内脏损害[15]。由于长期PUVA治疗可能增加患皮肤癌风险，EORTC[16]不建议维持治疗，但在实际工作中常采用PUVA维持。本例HMF患儿处于疾病早期，采用NB-UVB治疗后临床症状缓解，表明光疗对于儿童HMF疾病早期效果满意，无严重副作用。除了上述治疗方法外，其他治疗方法也可酌情试用，Yang等[17]2018年首次报道了一例使用308 nm准分子激光治疗皮损局限分布的HMF患者，每周照射一次，1年后皮损复色。该疗法的优点在于治疗局限性色素减退性皮损时可以避免正常皮肤在NB-UVB治疗时的紫外线暴露。Patraquim等[18]报道一例HMF患者外用他克莫司和糖皮质激素并联用NB-UVB治疗1年皮损明显好转，HMF病例外用他克莫司报告较少，目前对于HMF患者使用他克莫司仍存在争议。

HMF的预后较经典型MF好[17]。预后影响因素很多，CD8+T细胞可能在其中起重要作用，经典型MF早期以Th1型免疫反应为主，当疾病进展时Th1反应向Th2反应转变；HMF中CD8+T细胞参与Th1免疫反应，可能阻止了疾病向下一阶段进展[18]。

综上所述，HMF极为少见，早期皮损表现及组织病理无特异性，易被误诊。对于反复发作、常规治疗无效时要考虑到本病的可能，尽早行组织病理及免疫组化检查以明确诊断。局部外用糖皮质激素和UV治疗安全有效，可以作为一线治疗方案；皮损复发后推荐使用PUVA维持治疗，多可获得满意疗效。