低强度体外冲击波治疗勃起功能障碍有效性的Meta分析

刘俊波，姜 果，廖 波，李雨根，李 鑫，邬 韬

(川北医学院附属医院泌尿外科，四川南充 637000)

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是一种常见的男科疾病，具体表现为阴茎不能持续达到和(或)维持充分的勃起以获得满意的性生活[1]。目前使用最广泛的治疗男性ED的药物是5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)，然而，这些药物只是治疗ED的症状，不纠正阴茎存在的潜在病理生理学机制[2]。冲击波是一种携带能量的特殊声波，通过振动、高速运动等原理，导致介质极度压缩，聚集产生一定的能量而具有力学特性，能使介质的密度、温度、压强等物理性质发生跳跃式改变[3]。有研究发现，低强度体外冲击波疗法(low-intensity extracorporeal shock wave therapy，LI-ESWT)可导致细胞的微损伤，从而刺激血管生成因子的释放，促进血管形成和缺血组织血管重建[4]。因此，LI-ESWT已作为ED一种新的治疗方法，被越来越多地应用在临床上，但这种方法是否有效，目前仍存在较大争议。为提供可靠的证据，本研究对LI-ESWT治疗ED的随机对照试验(RCT)进行了Meta分析。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 通过计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、维普数据库(VIP)，检索时间为2000年至2017年9月。手工检索《临床泌尿外科杂志》《中华泌尿外科杂志》，检索时间为2000年至2017年9月。中文检索词为:冲击波、勃起功能障碍、阳萎、国际勃起功能指数和勃起硬度评分。英文检索词为：shock wave,erectile dysfunction,impotence,international index of erectile function；erection hardness score。

1.2方法

1.2.1文献纳入及排除标准 纳入标准：(1)纳入所有在研究中描述LI-ESWT治疗ED的RCT；(2)无论该试验是否采用盲法和进行了分配隐藏；(3)无论患者是否在LI-ESWT治疗期间使用PDE5i治疗ED；(4)无论患者是否合并其他并发症；(5)不限制ED患者严重程度；(6)试验语种限制为中文和英文；(7)如果某医学中心发表了不止一项该研究，本研究只纳入最后一项研究。排除标准：(1)排除文献综述；(2)排除编辑评论；(3)排除背景；(4)排除动物模型；(5)排除病例报告。干预措施：治疗组采用LI-ESWT治疗；对照组为其他治疗或安慰剂治疗。结局指标：治疗前后不同时间段的国际勃起功能指数(IIEF)和勃起硬度评分(EHS)。

1.2.2文献筛选及资料提取 由两名研究者独立根据已预定的纳入和排除标准查阅相关文献，并通过阅读题目、摘要、全文的方法对文献进行筛选和提取，筛选和提取过程中通过讨论或邀请第3位研究者协助解决分歧,若数据不完整或缺失，尽可能通过电话或电子邮件的方式与文献原作者联系并获取相关信息。予以补充。提取的主要资料包括：(1)纳入研究；(2)是否合并疾病；(3)病例数；(4)干预措施的设置参数；(5)治疗方案；(6)结果测量指标；(7)随访时间；(8)研究设计类型。

1.2.3质量评价和风险偏倚评价 两名研究者参照Cochrane协作网系统评价员手册，使用软件RevMan 5.3评估纳入研究的质量和风险偏倚。评价内容包括：(1)随机序列的产生；(2)分配隐藏；(3)对受试者和干预提供者施盲；(4)对结果评价施盲；(5)结果数据不完整；(6)选择性结果报道；(7)其他偏倚来源。评估过程中，若两位研究者意见不一致，可通过讨论或邀请第三位研究者协助解决分歧。评估结果用偏倚低风险、偏倚高风险、不确定偏倚风险呈现。

1.3统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行统计分析。对于连续性资料，采用均数差(MD)及其95%CI表示；对于二分类资料，采用RD(95%CI)表示。若各研究之间异质性较低(P≥0.10,I2≤50%),则采用固定效应模型(FEM)分析数据；若各研究之间异质性较高(P<0.10,I2>50%),经重新核对数据，尽可能排除人为的原因而产生的异质性，然后使用亚组分析和敏感性分析寻找异质性产生的原因，并尽可能的去除异质性，若异质性仍然存在且研究具有临床同质性，则使用随机效应模型(REM)分析数据。本研究对亚组分析从以下方面进行分组：(1)按IIEF基线值高低分为重度组(<12分)、中度组(12～17分)、轻度组(>17分)；(2)按是否合并其他疾病分为不合并阴茎硬结症(PD)组和合并PD组；(3)按是否同时使用PDE5i治疗分为同时使用PDE5组和只使用LI-ESWT组；(4)按能量密度高低分为能量密度为0.09 mJ/mm2组、>0.09～0.20 mJ/mm2组、>0.20 mJ/mm2组；(5)按脉冲数多少分为脉冲数600组、脉冲数1 500～2 000组、脉冲数3 000组；(6)按治疗时间长短分为4～6周组、9周组、>9周组。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚，如果为对称图形，说明不存在发表偏倚影响或影响较小，如果为不对称图形，则提示存在发表偏倚影响。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检获得文献共248篇，剔除重复文献后可得文献97篇，通过阅读文献标题、摘要，排除不符合纳入标准的文献后余20篇，然后进行全文浏览，再次筛选后，最终纳入10个RCT[5-14]，共697例患者。文献筛选和选择结果的流程，见图1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

图2 两组患者是否合并PD的IIEF值比较

图3 两组患者不同冲击波能量密度的IIEF值比较

2.2质量和风险偏倚评价 本研究一共纳入10个RCT，其中9个为英文文献，1个为中文文献，采用Cochrane的质量评价表进行评价后发现，其中有6个试验具体描述了随机分组的方法，9个试验采用了分配隐藏的方法，3个试验在研究过程中采用了双盲的方法进行研究，8个研究采用了对结果评价施盲，所有试验的结果数据不完整和选择性结果报道风险均为低风险。所有纳入试验的基本情况见表1。

图4 两组患者不同治疗时间的IIEF值比较

图5 两组患者EHS比较

2.3疗效分析结果

2.3.1两组患者IIEF比较 从9个RCT中提取IIEF进行比较，发现各试验间有统计学异质性(P<0.01，I2=77%)，采用REM进行Meta分析，试验组与对照组比较差异有统计学意义(MD=2.12,95%CI：0.62～3.62，P=0.006)，试验组IIEF比对照组明显增加。采用漏斗图对发表偏倚进行了分析，图形基本对称，说明不存在发表偏倚影响或存在的发表偏倚影响较小。(1)以IIEF基线值(病情严重程度)分组：亚组内各试验间有统计学异质性，采用REM进行Meta分析，重度组结果显示试验组IIEF高于对照组(MD=2.03,95%CI：0.03～4.03，P=0.05)；中度组结果显示，两组患者IIEF比较，差异无统计学意义(MD=1.10,95%CI：-2.04～4.24，P=0.49)；轻度组结果显示试验组IIEF高于对照组(MD=2.86,95%CI：1.54～4.19，P<0.01)，试验组IIFEF比对照组增加。(2)按是否合并其他疾病分组：亚组内各试验间有统计学异质性，采用REM进行Meta分析，不合并PD组结果显示试验组IIEF高于对照组(MD=2.29,95%CI：0.54～4.05，P=0.01)；合并PD组结果显示，两组患者IIEF比较差异无统计学意义(MD=1.75,95%CI：-2.31～5.81，P=0.40)，见图2。(3)按是否同时使用PDE5i治疗分组：亚组内各试验间有统计学异质性，采用REM进行Meta分析，只使用LI-ESWT组及同时使用PDE5i组结果显示，两组患者IIEF比较差异无统计学意义(MD=1.55,95%CI：-0.02～3.12，P=0.05)，同时使用PDE5i组结果显示试验组IIEF高于对照组(MD=4.41,95%CI：2.25～6.58，P<0.01)。(4)按能量密度分组：9个RCT中有2个试验无法获得其具体能量密度，故只对余下7个试验进行分析，发现亚组内各试验间有统计学异质性，采用REM进行Meta分析，能量密度为0.09 mJ/mm2组结果显示，试验组IIEF高于对照组(MD=3.13,95%CI：0.29～5.97，P=0.03)；>0.09～0.20 mJ/mm2组结果显示，两组患者IIEF比较差异无统计学意义(MD=0.00,95%CI：-2.23～2.23，P=1.00)；>0.20 mJ/mm2组结果显示试验组IIEF高于对照组(MD=2.70,95%CI：1.30～4.10，P=0.000 2)，见图3。(5)按脉冲数分组：亚组内各试验间有统计学异质性，采用REM进行Meta分析，脉冲数600组结果显示，两组患者IIEF比较差异无统计学意义(MD=0.10,95%CI：-0.98～1.18，P=0.86)；脉冲数1 500～2 000、3 000组结果显示试验组IIEF高于对照组(MD=2.45,95%CI：0.11～4.80，P=0.04；MD=2.86,95%CI：1.54～4.19，P<0.01)。(6)按治疗时间分组：亚组内各试验间有统计学异质性，采用进行Meta分析，4～6周组结果显示，试验组IIEF高于对照组(MD=2.98,95%CI：0.74～5.22，P=0.009)；9周、>9周组结果显示，两组患者IIEF比较差异无统计学意义(MD=1.60,95%CI：-0.51～3.70，P=0.14；MD=0.10,95%CI：-0.82～1.02，P=0.83)，见图4。

2.3.2两组患者EHS比较 6个RCT对EHS进行了比较，亚组分析结果显示，发现亚组内各试验间有统计学异质性，采用REM进行Meta分析，治疗后1、3个月结果显示，试验组EHS高于对照组(RD=0.46,95%CI：0.04～0.88，P=0.03；RD=0.16,95%CI：0.03～0.28，P=0.01)，见图5。

3 讨 论

ED是男性性功能障碍中最常见的疾病之一[15]。ED不仅对患者心理、生理健康有较大影响，还对患者、其配偶、家庭生活质量有重大影响。齐涛等[16]研究认为，ED发病机制是多方面的，包括吸烟、年龄、肥胖、精神因素、高血压、饮食及高脂血症、心血管疾病、糖尿病等。而文献[17-18]认为内皮功能障碍是ED的主要病理、生理机制。目前ED治疗包括口服PDE5i药物、阴茎海绵体注射血管扩张剂、经尿道给予前列腺素E、阴茎假体植入及真空负压助勃装置等[19]。其中最常用的是PDE5i药物治疗，但这种治疗不纠正阴茎存在的潜在病理、生理学机制，很多患者对其不敏感，甚至无效。因此，临床上迫切需要一个能对ED产生持久疗效的新的有效的治疗方法。近年发现，体外冲击波可产生“空化效应”，将生理性关闭的微血管打通，加速毛细血管微循环，增加细胞对氧的吸收等，从而达到改善血液微循环作用[20]。有研究表明，给予LI-ESWT治疗糖尿病大鼠，与对照组相比较，有提高海绵体内压力，改善阴茎血流量，增加神经元型一氧化氮气酶(NOS)阳性神经元、血管内皮生长因子、血管性血友病因子(vWF)、α-平滑肌动蛋白(α-SMA)、内源性骨髓间充质干细胞的作用[21-22]。而LI-ESWT引起的生物学效应主要在于新生血管和局部血管再生[3]。2010年VARDI等[23]使用LI-ESWT治疗血管源性ED患者，并进行长期随访，认为LI-ESWT能增加ED患者的IIEF和EHS。随后GRUENWALD等[24]也使用LI-ESWT治疗ED，并进行前瞻性研究，其结论是LI-ESWT能明显提高ED患者IIEF和EHS。2012年VARDI等[8]再次使用LI-ESWT治疗ED，并进行一项前瞻性、随机、双盲、对照试验，其结论依然是LI-ESWT能明显提高ED患者IIEF和EHS。2013年版《欧洲泌尿外科学会男性性功能障碍指南》[25]将LI-ESWT作为治疗ED的一线治疗方法引入书中。文献[9-14]使用LI-ESWT治疗ED，进而做了RCT，其结果是大多数的试验提示LI-ESWT对治疗ED有积极作用。本研究将现有关于使用LI-ESWT治疗ED的RCT进行了搜集，并从多个因素评价LI-ESWT治疗ED的有效性，其Meta分析结果表明，当使用LI-ESWT治疗ED时，若存在患者病情较轻、无其他合并症、同时使用PDE5i治疗、使用较高的治疗脉冲数、较高的能量密度、较短的治疗时间等情况，患者的IIEF和EHS将明显提高。

文献[26-29]对LI-ESWT治疗ED的有效性做了Meta分析。CLAVIJO等[26]纳入了7个RCT，认为LI-ESWT治疗ED后，IIEF明显增加。LU等[27]纳入了14个研究，认为LI-ESWT治疗ED患者后，IIEF和EHS明显增加；ANGULO等[28]纳入了12个研究，认为从短期和中期来看，LI-ESWT治疗ED是有效的；MAN等[29]纳入了9个RCT，认为LI-ESWT治疗ED患者后，IIEF和EHS明显增加。本研究共纳入10个RCT，其结论与前几位研究者的结论大致相同，即LI-ESWT治疗ED患者后，IIEF和EHS明显增加。但上述研究者均未纳入本国的RCT或者队列研究，而本研究不仅纳入了国外的RCT，还纳入了一项国内的RCT[12]，其结论会更加接近本国的临床实际情况，而且使用LI-ESWT治疗ED这一无创疗法已经越来越多地受到国内人士的关注，同时国内专业人士也应该开展更多关于此类RCT来提供更多的证据，以期指导临床工作。本研究采用了漏斗图的方法对纳入研究的发表偏倚进行了分析，结果表示纳入研究并不存在大的发表偏倚影响，这在一定程度上增加了本研究结论的可信性。另外，本研究并未像LU等[27]一样既纳入RCT又纳入队列研究，而是只纳入RCT。除此外，由于LI-ESWT治疗ED在临床中实施起来相对复杂，影响疗效的因素众多，本研究对可能使疗效产生变化的多因素进行亚组分析，并详细的阐述，指出了LI-ESWT治疗ED疗效的积极因素，使得今后在应用该疗法时更具实际操作性，可尽量选择积极因素，获得好的疗效。

本文的局限性包括：(1)纳入文章的质量参差不齐，4个试验未具体描述随机分组方法，7个试验在研究过程中未采用双盲进行研究，虽然某些治疗无法进行双盲，但作为一项临床研究，应尽可能采用盲法来研究，这将减少不必要的误差，增加证据可信性。(2)大部分纳入文献为国外RCT，原因为我国目前关于LI-ESWT治疗ED的RCT较少，这也提示我国急需增加对此类研究的试验，以期获取更多的临床证据。(3)提取数据时，由于某些数据缺失，联系原文通讯作者，但该作者以文章尚未正式发表为由拒绝提供详细数据，故剔除一篇文献[30]。

本文章对10项RCT进行Meta分析，结果表明，LI-ESWT能增加ED患者的IIEF和EHS；病情较轻、无其他合并症、同时使用PDE5i治疗、较高的治疗脉冲数、较高的能量密度、较短的治疗时间为疗效的积极因素。我国关于LI-ESWT治疗ED的临床试验较少，故本研究纳入的大部分为国外临床试验，上述结论是否符合我国实际临床情况，尚不明确，尚需在本国开展更多的关于此类的RCT来进一步验证。