阿司匹林对妊娠高血压高危因素患者妊娠结局的影响

何云霞,李莉萍

(陕西省宝鸡市岐山县妇幼保健院妇产科 722405)

研究发现，妊娠高血压可能与胎盘异常有关。胎盘滋养细胞发生自噬现象，导致慢性缺血、缺氧，进而释放多种炎性因子损伤血管内皮细胞，启动内、外源性凝血机制，血小板分泌的血栓素A2(TXA2)增加，前列环素(PGI2)减少，最终导致血流动力学改变，血压升高[1]。而阿司匹林可通过抑制环氧化酶活性，干扰花生四烯酸转化为TXA2，从而减少血小板聚集和血栓形成[2]。基于此，理论上推测阿司匹林在减少妊娠高血压发生有一定的预防作用。2010年英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南已经指出，所有具有子痫前期一项中、高危因素的孕妇，均应该从12孕周开始至分娩每日口服小剂量阿司匹林75 mg[3]。我国尚缺乏大样本的临床随机对照试验，是否需要常规口服、多大剂量、适用人群、临床结局如何等，还未有定论。本研究通过单中心、小样本的临床研究，分析适合我国孕妇的应用经验，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 连续选择2015年5月至2018年5月入本院产科的妊娠高血压高危因素患者共115例，其中妊娠高血压疾病的诊断标准参照《2010年NICE指南》[3]。高危因素包括年龄≥40岁，体质量指数(BMI)≥35 kg/m2,子痫前期病史、家族史，多胎妊娠，高血压、慢性肾病、糖尿病、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征、妊娠间隔≥10年及孕早期收缩压≥130 mm Hg或舒张压≥80 mm Hg。纳入标准：(1)年龄18～<50岁；(2)单胎；(3)无流产史。排除标准：(1)凝血功能异常；(2)需要口服抗凝药如华法林，静脉应用肝素等；(3)妊娠前已有高血压，药物难以控制达标；(4)对阿司匹林过敏，依从性差等。本研究取得本院伦理委员会通过及患者、家属的知情同意权。

根据入院先后顺序，采用随机数字法将其分为阿司匹林组58例和安慰剂组57例，其中阿司匹林组孕周4～15周，平均(8.7±3.4)周；年龄23～34岁，平均(26.6±5.2)岁；BMI 26.7～34.2 kg/m2,平均(31.5±4.7)kg/m2；收缩压72～146 mm Hg，平均(103.6±24.7)mm Hg；舒张压62～88 mm Hg，平均(72.6±16.9)mm Hg。安慰剂组孕周3～14周，平均(8.2±3.7)周；年龄21～36岁，平均(25.3±5.8)岁；BMI 24.5～36.3 kg/m2,平均(31.7±4.8)kg/m2；收缩压70～148 mm Hg，平均(102.8±25.5)mm Hg；舒张压60～86 mm Hg，平均(70.5±15.7)mm Hg。阿司匹林组中途停止治疗2例，失随访2例，检查指标异常4例，最终入组50例；安慰剂组中途停止治疗4例，失随访5例，最终入组48例。两组的孕周、年龄、BMI、收缩压和舒张压比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 入组后阿司匹林组给予100 mg/d(拜耳公司)，睡前顿服，直到分娩前。安慰剂组应用多种维生素100 mg/d，睡前顿服，直到分娩前。定期监测血常规和凝血功能(每月1次)，如有异常应及时停药观察。

1.3观察指标 对比两组妊娠高血压、子痫前期和子痫的发生率，剖宫产率、分娩孕周、产前、产中和产后出血量，胎儿围生期并发症发生率的差异性。

2 结 果

2.1两组妊娠高血压、子痫前期和子痫的发生率比较 阿司匹林组妊娠高血压发生率、子痫前期和子痫的发生率均显著低于安慰剂组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 妊娠高血压、子痫前期和子痫的发生率比较[n(%)]

2.2两组剖宫产率、分娩孕周、产前、产中和产后出血量比较 阿司匹林组剖宫产率显著降低，孕周显著延长，产前、产中和产后出血量均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 剖宫产率、分娩孕周、产前、产中和产后出血量比较

2.3两组胎儿围产期并发症发生率的比较 胎儿围生期并发症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 胎儿围产期并发症发生率的比较[n(%)]

3 讨 论

研究发现，不同孕周开始口服阿司匹林其作用效果是不同的[4]。对115例有可能发生子痫前期的孕妇进行研究发现，自20孕周起开始口服阿司匹林直至36孕周停药，孕晚期子痫前期的发生率为 4%，显著低于对照组的24%；产后出血、胎盘早剥、剖宫产及早产发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)[5]。2010年BUJOLD[6]对11 348例孕妇进行Meta分析发现，在16孕周之前口服小剂量阿司匹林可使妊娠高血压发生率下降(RR=0.62,95%CI:0.45～0.84);使子痫前期发生率下降(RR=0.47，95%CI:0.30～0.65);使子痫前期重度发生率下降(RR=0.09，95%CI:0.02～0.37) 。ROSSI等[7]对使用小剂量阿司匹林在预防妊娠高血压的有效性进行研究中发现，对于无妊娠高血压高危因素的人群，口服小剂量阿司匹林并不改变妊娠高血压的发生率;而对于有高危因素的人群，从16孕周后开始口服小剂量阿司匹林，妊娠高血压的发生率(8%)较安慰剂组(9%)虽略有下降，但两组差异无统计学意义(P>0.05)，新生儿病死率及围生期病死率差异也无统计学意义(P>0.05)。考虑原因为胎盘形成异常所致的胎盘缺血、缺氧是引起血小板聚集、胎盘梗死及妊娠高血压疾病一系列症状的主要原因之一，因此，在胎盘完全形成之前应用阿司匹林才能更有效地降低妊娠高血压的发生率[8-10]。

研究指出，睡觉前口服小剂量阿司匹林比在晨起用药，有更好的预防妊娠高血压的作用，约30%的孕妇对阿司匹林有抗药性，可通过血小板凝集试验得到证实[11-13]。妊娠16周前用药有明显的预防作用，因此，除高危因素外，服药时间、应用人群以及开始用药孕周等因素，还有待进一步探索[14-15]。本研究发现，阿司匹林组妊娠高血压、子痫前期和子痫的发生率均显著低于安慰剂组，剖宫产率显著降低，孕周显著延长，产前、产中和产后的出血量均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。胎儿围生期并发症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。阿司匹林预防心脑血管疾病的常用剂量100 mg/d明显高于欧美国家(50～75 mg/d),急性心肌梗死6 h内血栓抑制率达到80%要求阿司匹林顿服剂量300 mg明显高于欧美国家(125～225 mg)，提示阿司匹林抗栓活性在不同人种的差异性[16-18]。该研究以100 mg/d为口服剂量，在确诊怀孕并入组后即开始应用阿司匹林，服药时间显著提前(平均8.7周)，总疗程显著延长(平均30周)，对妊娠母婴均安全、有效。

该研究不足是样本量较小、入组标准有待进一步区分(如妊娠前合并高血压、妊娠合并糖尿病是否对结果有影响[18])、口服剂量是否可进一步降低(如75 mg是否仍然有效[19])、开始时间是否可进一步推迟(如12孕周开始)、对低中危妊娠高血压综合征患者是否仍然有效、中途停止治疗及胎儿围生期并发症是否与口服阿司匹林有关等，还需要深入分析[20]。

综上所述，孕期常规口服阿司匹林100 mg/d对妊娠高血压疾病高危因素者安全、有效，值得应用推广。