甘氨双唑钠同步放化疗治疗食管癌的临床疗效观察

宋 盈

食管癌发病逐年上升，约50%患者在诊断时已为晚期，其发病率约占全部恶性肿瘤1%～2%，患者在接受手术治疗后约90%复发、转移，因此，术后还需予以各种辅助放化疗，以提高患者的生存率[1]。目前认为放化疗是治疗食管癌的重要手段，但单纯放疗无法取得最佳疗效，临床多在放疗基础上，联合化疗以提高治疗效果[2]。常见化疗药包括紫杉醇、铂类、甘氨双唑钠等，其中紫杉醇联合铂类药物同步放疗具有增加放疗敏感性作用[3]。甘氨双唑钠（CMNa）是我国I类放射增敏药物，可使受损伤的DNA分子不容易被修复，增加肿瘤乏氧细胞对放疗辐射敏感性。本研究主要分析CMNa同步放化疗治疗食管癌的临床疗效，为食管癌的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 回顾性分析2014年7月～2017年10月于医院接受放化疗的66例食管癌患者资料，纳入标准：（1）确诊为食管癌者；（2）一般情况体力状况评分（Karnofasky评分）≥70分；（3）有放疗适应证，并有可测量的肿瘤病灶；（4）术后4～6 w内，无临床证据显示局部或远处复发；（5）术前未接受任何放化疗。根据患者化疗方案不同分为紫杉醇联合顺铂组（TP组）与CMNa+TP组，其中TP组男27例，女 10 例，年龄 32～74（52.6±10.3）岁，TNM 分期：I期、Ⅱ期、Ⅲa 期、Ⅲb 期、Ⅳ期依次为 0、10、21、5、1例，均为鳞癌。CMNa+TP组男15例，女14例，年龄27～76（54.3±10.8）岁，TNM 分期：I期、Ⅱ期、Ⅲa 期、Ⅲb 期、Ⅳ期依次为 1、8、16、4、0 例；鳞癌 28 例，腺癌1例。两组一般资料比较均无显著差异（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗 两组放疗方法一致，在模拟机下定位照射野，分两阶段，第一阶段（第1～4 w）进行普通放疗，行一前、两后斜野等中心照射，定位照射野的长度应在病灶上下3 cm，宽度在5～6 cm，放射剂量为 DT40 Gy/20次，4 w 完成。第二阶段（第 5～8 w）采用适形放疗，在肿瘤区四周外放1 cm、上下外放3～4 cm构成临床靶区，临床靶区外放0.5～1 cm为计划靶区，剂量在 DT26～30 Gy/13～15 次，在 2.5～3 w内完成。

1.2.2 化疗 （1）TP组：采用紫杉醇联合顺铂同步化疗，入组第1 d开始化疗，为防止呕吐、血管刺激等副作用，在化疗前6 h予以地塞米松，化疗前0.5 h给予甲氰咪胍、苯海拉明，随后静滴紫杉醇，40 mg/m2，第1 d，1次/w；给予顺铂前静脉推注格拉司琼，随后静滴顺铂，20 mg/m2，第 1～3 d，1 次/w，根据毒副反应情况调整药物剂量，共化疗6次。（2）CMNa+TP组：TP方案同TP组，采用甘氨双唑钠同步放化疗，将甘氨双唑钠（山东绿叶制药有限公司，国药准字 H20020706）800 mg/m2加入 100 ml生理盐水静脉滴注，30 min内滴完，每周3次（隔1 d），连续用药至放疗结束。

1.3 观察指标 （1）在放疗前和放疗后4 w、放疗结束第8 w，行胸部CT检查；在放疗后1 w内及放疗后每2 w检查食管X线片，根据摄片测量肿瘤大小，记录肿瘤最长、最宽直径，依据WHO关于实体瘤主观疗效的评定标准，分为4个等级，完全缓解（CR）：已知的病灶消失并保持≥4 w，食管黏膜及走形基本正常；部分缓解（PR）：肿瘤双径乘积之和减少50%，并保持≥4 w，梗阻好转；稳定（SD）：病灶长度缩小＜50%，或增大≤25%；疾病进展（PD）：肿瘤双径乘积之和增加＞25%或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。 （2）记录肿瘤达 CR、PR时的照射剂量（cGy）。（3）药物毒性：依据国立癌症研究所的常规毒性判断标准（NCI-CTC），本研究主要统计发生血液毒性（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少）、消化道反应（恶心、呕吐、食欲不振、便秘、腹泻）、肾毒性、皮肤毒性（色素沉着、指甲改变、毛发脱落）等药物副作用，并按照严重程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级（死于毒性）。（4）生存率；疗程结束后，随访2年，每3个月复查1次，最后随访时间为2017年12月15日，统计患者的生存情况。1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据，达PR与CR时的放射剂量用四分位数[M（P25，P75）]表示；计数资料以例和百分率表示，行 χ2检验；采用Kaplan-Meier方法计算生存率，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 两组治疗总有效率比较无显著差异（P＞ 0.05，表 1）。

表1 两组近期疗效比较(例)

2.2 两组照射剂量比较 两组达PR与CR时的中位剂量比较无显著差异（P＞0.05，表2）。

表2 两组照射剂量比较(cGy)

2.3 两组毒副反应比较 TP组1例因中性粒细胞、血小板急剧降低而感染死亡，其余患者均顺利完成治疗。TP组Ⅰ～Ⅱ级的血液毒性和皮肤毒性发生率均显著高于CMNa+TP组（P＜0.05），但两组消化道和肾毒副反应发生率比较无显著差异（P＞0.05），见表3。

2.4 两组生存率比较 第1年所有患者均获得随访，第2年TP组1例失访，剔除该标本。第1年，TP组生存率为 83.8%（31/37），CMNa+TP组为 82.8%（24/29）； 第 2 年，TP 组生存率为 56.7%（17/30），CMNa+TP组为54.2%（13/24），两组比较均无显著差异（P＞ 0.05，图 1）。

表3 两组毒副反应比较［n(%)］

图1 两组2年生存曲线比较

3 讨论

同步放化疗是局部进展期食管癌的首选方案，单纯放疗或手术治疗食管癌的5年生存率不足20%[4]。 常用化疗药物包括顺铂、5-Fu、MMC、BLM，但单药使用率并不高，且缓解期仅3个月[5]。临床用药需结合患者状况及病理类型，尽量联合用药，减少剂量的同时保证治疗效果[6]。

紫杉醇是一种新型抗微管药，通过抑制肿瘤细胞的微管蛋白合成，使肿瘤体积逐渐缩小，而不是直接杀死癌细胞。紫杉醇还可冻结有丝分裂纺锤体，从而使肿瘤细胞停止在G2期、M期，防止癌细胞增殖。顺铂为广谱抗肿瘤药，尽管其具有较高的抗肿瘤疗效，但在抗癌领域中的应用具有局限性，一是因为机体可产生耐药性；二是顺铂具有很强的毒副作用。因此，临床尽量减少单用，对长期用药患者建议联合用药治疗[7]。紫杉醇联合顺铂是常用的增敏治疗，有研究表明[8]，TP能增强放射线的敏感性，其放射增敏作用依赖于时间、剂量。

甘氨双唑钠具有明显抗癌增敏作用，其代谢产物为甲硝唑类，具有代谢快、副作用低等优点，能提高食管癌患者的近期疗效[9]。CMNa为我国自行研制的小纪咪唑类化合物，其可将射线以及化疗药物导致的细胞分子损伤有效固定下来，从而提高放化疗效果。除此之外，CMNa还能够以抑制DNA修复酶（尤其是聚合酶β）的方式，对肿瘤细胞受损DNA分子修复以及肿瘤细胞产生抑制作用，修复乏氧肿瘤细胞的潜在损伤与亚致死损伤，增强放疗对肿瘤细胞的杀灭作用[10]。

本研究结果显示，两组的治疗总有效率相似，达到PR、CR时的辐射剂量和治疗后第1年、第2年生存率均无明显差异，说明两种治疗方案的疗效相似。苏婷凤等[11]的研究结果显示，紫杉醇联合顺铂的3年生存率为46.2%，1年生存率为77.7%，2年生存率55.2%，与本研究的TP组基本一致。但本研究发现，TP组Ⅰ～Ⅱ级血液毒性与皮肤毒性发生率均显著高于CMNa+TP组，可能是由于甘氨双唑钠的放疗增敏作用，使得放射剂量减少，由此而使得放疗的副作用降低。

综上所述，甘氨双唑钠同步TP放化疗具有一定放疗增敏作用，且可有效减少放化疗的毒副作用。