卒中后抑郁的诊疗研究进展

杨海荣 李雪斌 黄小睿

【关键词】卒中后抑郁；机制；治疗

中图分类号：R743.3；R749.4+1文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.05.024

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是指以失眠早醒、易疲乏、情绪低落、强烈绝望感或伴焦虑症状及心境低下为特点的抑郁症，是继发性精神障碍。既往研究发现患病率波动范围在10%～68%之间，多数集中在40%～50%，首次脑梗死PSD的发生率为33.97%[1]，卒中后3个月内发病率可达586%，以轻度抑郁为主要类型[2]。国内外研究得到的共识为PSD易发阶段为脑卒中后几个星期到几个月，以轻中度抑郁为主。造成各项研究数据波动较大的原因可能与随访时间、研究对象、诊断工具及标准不同相关。PSD不仅延长住院时间，增加住院费用，降低神经康复效果及生活质量，还可显著增加此类患者的自杀率及死亡率。目前越来越多的临床工作者及研究学者认识到PSD的危害性，现将近几年在PSD诊疗方面的研究作简要综述。

1发病机制

尽管国内外学者对PSD发病机制进行了大量研究，但目前仍尚未完全阐明。总结近年来学者的研究成果，其发生机制主要包含两种假说：应激反应性机制和原发内源性机制，但大多学者认为PSD的发生是脑实质损伤及心理社会应激反应综合作用的结果。反应性机制认为PSD的发生为脑卒中患者短时间内在社会、家庭、工作中出现角色变化，无法及时适应新角色，造成应激障碍。研究发现依赖性强、日常生活能力差、患有躯体疾病、缺乏社会和家庭的支持及人格特性等社会心理因素比较容易发生PSD。原发内源性机制即神经生物学机制主要包括神经递质失衡、相关炎性因子及神经营养因子含量异常等。Fang等[3]研究发现大脑中5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）减少及炎性细胞因子的增加与PSD发生密切相关。

脑源性神经营养因子（Brain derived neumtrophic factor，BDNF）在脑内的分布较为广泛，但在基底节区、大脑皮质、海马等部位较为集中，可促进损伤后神经元再生及抑制神经元凋亡，对海马等组织具有重要的营养及保护作用[4]。研究表明，低水平的BDNF与脑卒中风险增加、功能恶化和死亡率增加相关[5]，PSD的发病及严重程度与BDNF水平呈负相关[6]。Harris等[7]研究表明应用BDNF纳米颗粒治疗脑卒中能显著减少脑组织损失，改善记忆及认知功能，减少PSD的发生，起到脑卒中后的神经保护及修复作用。

单胺类神经递质（monoamlne neurotransmitter）主要包括NE、多巴胺（DA）及5-HT，其生成、释放、结合过程能产生神经信息细胞间传递的生物效应。既往研究认为脑卒中后导致单胺类神经递质失衡可能是PSD发生的主要机制，单胺类神经递质合成释放减少程度与抑郁程度呈正相关[8]。目前国内外大多数抑郁药物主要通过抑制对单胺类神经递质的再摄取，减少代谢，间接增加其浓度，从而起到改善抑郁心境作用。

细胞免疫作为PSD发生机制假说之一，认为细胞免疫参与了PSD的发生，近年来的研究集中在超敏C反应蛋白（Hs-CRP）及炎性细胞因子。目前研究较多的炎性细胞因子有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）、转化生长因子-β（TGF-β）等，PSD的发生与卒中患者血清中Hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α的浓度水平相关，可能参与PSD的发生，IL-2与PSD发生无关[2，9]。

2相关危险因素

近年来对于PSD的相对危险因素研究较多，主要涉及年龄、性别、神经功能缺损程度、卒中部位、认知功能障碍等方面。脑卒中严重程度可能与PSD具有直接相关性或间接相关性，反之PSD反作用于卒中后的功能康复。多年来关于PSD的发生与脑卒中部位相关性，多项研究结果不尽相同，部分研究发现病变部位在小脑、脑干、额叶、丘脑、海马等的患者更易患上PSD，可能与组织中BDNF及酪氨酸激酶（Trk）B表达降低有关[10～11]。但Wei等[12]对PSD的临床研究进行综述分析，发现PSD的发生与脑卒中部位无明显相关性。此外研究发现大于65岁的女性患者，PSD发生的危险因素为神经功能缺损评分过高[15]。

3诊断评估及治疗

3.1诊断评估目前国内外专家尚未就PSD的诊断标准达成统一的共识，在临床研究中大多使用脑卒中结合抑郁症的诊断标准及辅以相关量表进行诊断。国内学者常应用《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3版作为PSD的诊断参考标准，而国外则常以《精神障碍诊断与统计手册》第4版、《国际疾病分类》第10版作为PSD诊断参考标准，皆主要通过症状类型、严重程度、病程长短和排除标准对PSD进行评估诊断。当前对于PSD进行评估筛查的相关抑郁量表较多，常用的有汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、Zung抑郁自评量表（SDS）等。其中HAMD的使用最为广泛。但上述诊断标准及量表无特异性，且专业性过强，不利于推广，对于轻型及急性期PSD病人难以筛查，容易错过及时发现和处理PSD的最佳时间。

3.2治疗方法

3.2.1药物治疗目前以西医药物治疗为主，主要观点认为5-HT及NE等单胺神经递质浓度的降低与PSD的发病相关，西药治疗PSD的主要原理为抑制单胺类神经递质再摄取及代谢以便增加其浓度。选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、单胺氧化酶（MAO）抑制剂、三环类抗抑郁药（TCAs）及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为主要类型。TCAs抗抑郁的主要机制为抑制神经末梢对NE和5-HT的再摄取，增加其浓度，从而实现抗抑郁作用。但因其在抗胆碱能和心血管系统方面的严重副作用及安全范围较窄等原因，已较少在临床中应用。目前SSRI类药物常应用于临床治疗抑郁症，有着安全范围广、疗效佳等优点。经大量临床研究发现抗抑郁药的使用可能与认知功能障碍、痴呆的增加有关[13～14]。SSRIs有增加脑卒中、心源性猝死、跌倒等不良事件风险，联合使用β-受体阻滞剂卡维地洛能显著降低心源性猝死率[15]。在抗抑郁药治疗PSD方面尚有很多需要学者去解决的问题：①易出现耐药现象；②接受药物治疗数量少；③副作用多，安全范围小；④有一定比例患者接受现有抗抑郁药治疗未能达到缓解症状，迫切需要开发新型药物。Carey等[16]研究发现神经降压素是一种改变多巴胺能和5-羟色胺能神经传递的非脑渗透神经肽类神经递质，通过激活神经降压素受体来增加单胺类神经递质浓度，可作为抗抑郁药物开发的新思路。另有Harris等[7]应用BDNF纳米颗粒治疗脑卒中可以起到神经保护及修复作用，改善记忆及认知功能，减少PSD的发生，寻找合適的增加BDNF浓度的药物也可成为开发新药的方向。

3.2.2心理治療部分学者认为PSD的发生可能与社会、家庭及工作角色突然变化相关。心理治疗作为一种无明显副作用的治疗方式，能够改变脑卒中患者对现状认同、重新正确认识自身疾病、树立战胜疾病的信心、保持心情舒畅，进而能使患者积极主动进行康复训练，加快康复进程。心理治疗联合药物、物理等治疗方式能综合促进PSD改善，具有良好协同作用。在发生脑卒中后尽早行心理疏导治疗，能够有效改善抑郁症状及预防PSD的发生[17]。研究发现行为认知疗法为心理治疗具体治疗方式中的一种，其通过改变患者消极想法、错误认知的方式能显著改善抑郁症状，治疗是有效的。李丽君等[18]对认知疗法联合抗抑郁药物治疗PSD患者的疗效进行Meta分析，结果提示联合治疗组更能显著降低患者的HAMD评分，同时也能促进运动评分量表的改善，更有效改善抑郁心境。

3.2.3康复训练研究证实，PSD会阻碍脑卒中患者的神经功能康复进程。Tsuchiya等[19]对康复治疗期间PSD患者的神经功能康复及日常生活能力改善进行调查，结果表明，抑郁量表评分与功能评分具有显著相关性，PSD会阻碍神经功能康复及抑制日常生活能力改善。有关研究表明，合适的康复治疗有助于改善PSD患者的认知障碍、抑郁症状、焦虑情绪及提高日常生活能力。Christine等[20]研究发现康复治疗可以有效减轻患者PSD状态，提高日常生活活动能力。而早期进行神经功能康复更能改善抑郁症状，疗效佳。陈军[21]对PSD患者随机分组后，分别于1周内及6个月应用神经康复治疗，结果显示观察组较对照组的HAMD与ADL评分更优，早期行神经康复锻炼可以有效治疗PSD，促进神经功能恢复，抗抑郁效果更好。

3.2.4物理治疗重复经颅磁刺激（rTMS）为使用磁场在患者头部皮层诱发形成大脑中的电流、传送一系列的磁脉冲活动，作为一种新型的无创技术，广泛应用于临床多种疾病，对于治疗PSD，有着良好的疗效[22]。Mitchell AJ等[23～24]研究发现rTMS治疗PSD，抑郁评分显著下降，抑郁症状得到显著改善，rTMS是一种治疗PSD的有效方法。Gu及王静慧等[24～25]分别采用10 Hz和0.5 Hz rTMS方案刺激脑卒中患者额叶皮层，均能够获得良好疗效。但杨柳等人[26]使用低频和高频rTMS治疗PSD，高频组HAMD评分降低更明显，疗效更好，起效更迅速。rTMS可能通过刺激间接增加5-HT、NE等神经递质浓度，减少hs-CRP、IL-6、TNF-α含量，增加脑血流及代谢和改善神经通路等机制来提高大脑神经系统功能，减轻PSD患者的抑郁症状[27～28]。针对认知功能障碍，无论使用低频模式还是高频模式刺激，二者疗效相当[29]。从上述的研究可以看出使用rTMS不同治疗参数、刺激模式治疗PSD，均具有较好的疗效，副作用少，安全性良好。但是尚且需要学者进一步探索最佳治疗模式。

3.2.5音乐疗法近年来音乐疗法在治疗PSD领域取得一定的研究成果，认为音乐能调节患者情绪，刺激大脑皮层活跃区域，改善抑郁症状。研究发现在常规治疗基础上加用音乐疗法能取得良好疗效[30]。Lin FC等[31]使用五阶段音乐疗法治疗PSD，发现能够显著改善PSD患者抑郁状态和促进日常生活能力提升。而Kim等[32]研究音乐疗法对PSD情绪和焦虑的影响，予音乐治疗后观察组贝克焦虑量表（BAI）和贝克抑郁量表（BDI）评分较对照组降低更明显，但只有BDI评分降低有统计学意义。在使用音乐疗法治疗PSD领域，临床病例研究较少，尚需进一步的研究。

3.2.6高压氧有研究表明，作为临床辅助治疗措施，使用高压氧治疗PSD能促进神经功能康复，减轻抑郁症状，并未显著增加患者的不良反应。相关学者[33～35]研究发现高压氧配合药物治疗PSD与传统单一治疗方式相比，其可以减轻抗抑郁药物的不良反应，疗效更佳。作为一种新的治疗手段配合药物或者其他治疗方式应用于PSD，具有提高PSD的治愈率，减少不良反应的特点，值得临床医务工作者推广应用。但是在具体治疗方案方面还有待在临床应用中进一步研究。

4预防

目前对于PSD的预防研究较少，主要涉及脑卒中后药物预防、心理干预等方面，其疗效是肯定的[36]。在药物预防方面，徐红波等[37]的研究显示氟西汀（5-HT再摄取抑制剂）能降低PSD发生率，无显著不良反应且具有较好的耐受性。Zhu等[38]研究显示五苓胶囊能在急性脑卒中后有效预防PSD的发生。Anderson等[39]发现心理治疗对改善情绪和预防抑郁症有着显著的效果。但PSD的预防应始于脑卒中的预防，做好高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等脑卒中高危因素控制，才能从源头预防PSD的发生。

5小结

综合上述，PSD作为脑卒中后诱发的常见精神类疾病，具有患病率高、诊断困难、疗效不佳、影响广泛等特点。PSD阻碍神经功能康复锻炼的主动性，脑卒中患者的康复效果受到严重影响，目前对PSD的研究仅仅局限于发病机制及药物疗效等方面，存在临床病例研究例数较少、重复率高等情况。因此研究探索更为简便、统一的诊断标准，制定规范合理的治疗方案，及时预防及干预，对降低脑卒中患者PSD发生率，减少致残率和死亡率，提高患者生活质量具有重要意义。

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（收稿日期：2018-05-25修回日期：2018-06-07）

（编辑：潘明志）-±s）[n=30，n（%）]3∶1（比例号）【关键词】 参考文献[1]（收稿日期：）