阿尔茨海默病患者脑功能网络小世界属性改变及其与认知功能的相关性

陈淑娟，李晓舒，李小虎，王海宝，朱佳佳，田仰华，周珊珊，吴兴启，余永强*

(1.安徽医科大学第一附属医院放射科，2.神经内科，安徽 合肥 230022)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种以记忆和其他认知功能损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，同时也是老年痴呆最常见的病因。据统计，60%～80%的痴呆症由AD导致，而痴呆已经成为65岁以上人群的第5大死亡原因[1]。研究[2]表明AD患者认知功能损害与在解剖上不相邻脑区之间的结构和功能紊乱有关，故认为AD是一种失连接综合征。小世界网络是用于描述复杂脑网络的一个优化模型，有助于分析不同脑区之间功能的分离与整合过程[3-4]。本研究采用图论的分析方法，观察AD患者脑功能网络小世界属性的改变，并进一步分析小世界网络属性与认知功能之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年9月—2018年4月于我院就诊的42例AD患者，男20例，女22例，年龄50～89岁，平均(67.0±10.5)岁，受教育年限0～16年，平均(7.45±5.30)年。纳入标准：①符合美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会(National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association， NINCDS/ADRDA)发布的AD诊断标准；②隐匿起病，逐渐进展，持续时间≥6个月；③经AD特异的认知量表评估，存在总体认知功能和/或情景记忆损害的客观证据；④认知功能损害导致日常生活能力(activity of daily living， ADL)受损；⑤简易智能精神状态量表(mini-mental state examination， MMSE)评分<24分，临床痴呆分级量表(clinical dementia rating， CDR)评分>0.5分。排除标准：①急性起病，病程<6个月；②早期出现严重的步态障碍、癫痫、严重的行为异常、幻觉、认知波动、其他椎体外系表现、局灶神经系统体征；③影像学发现其他导致非退行性认知障碍的责任病灶或改变；④存在其他可能导致认知障碍的继发因素，包括但不限于脑血管病、感染、代谢、内分泌及精神/情绪因素等。

于医院周围社区招募31名与AD组年龄、性别匹配的正常志愿者为对照组，男13名，女18名，年龄55～84岁，平均(67.2±6.9)岁，受教育年限6～16年，平均(11.90±3.73)年。纳入标准：基本及工具性ADL正常，客观神经心理测验评分在正常范围。所有受试者均为右利手。本研究经安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准，受试者或其监护人均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery 750w 3.0T超导型全身MR扫描仪，24通道头线圈。嘱受试者仰卧，以海绵垫固定头部，扫描获得常规T1WI、T2WI、FLAIR图像，以除外脑器质性疾病。静息态BOLD MR扫描时，嘱受试者闭眼、尽量保持清醒，采用单次激发梯度回波平面成像序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻转角90°，矩阵64×64，FOV 22 cm×22 cm，层厚3 mm，层间距1 mm，层数35层，共扫描185个时间点，采集时间6 min 10 s。三维高分辨T1结构像扫描采用全脑容积采集(the brain volume sequence， BRAVO)序列，TE 3.2 ms，TR 8.5 ms，TI 450 ms，FOV 25.6 cm×25.6 cm，矩阵256×256，层厚1 mm，无层间隔，扫描时间4 min 56 s。

1.3 fMRI数据处理

1.3.1 数据预处理 采用DPARSF 3.2软件，剔除前10个时间点的图像，进行时间校正、头动校正，剔除头动较大者(平移>3 mm或旋转>3°)。以多元线性回归分析方法去除协变量(6项头动参数及其一阶时间导数、脑白质、脑脊液)的影响，计算帧位移量(frame displacement， FD)，去除FD>0.5的图像。选用0.01～0.08 Hz频率进行滤波，重采样为3 mm×3 mm×3 mm大小的体素，以DARTEL算法将图像标准化至蒙特利尔神经研究所(Montreal neurological institute， MNI)标准空间。

1.3.2 脑功能网络构建及小世界网络分析 采用最新的基于功能连接的脑图谱[5]构建网络，以GRETNA软件对246个脑区进行全脑网络分析。稀疏度阈值范围为0.05～0.34，步长0.01，以保障网络同时具有小世界属性和稀疏特性。在每个稀疏度阈值下，计算功能网络的小世界属性。小世界属性参数包括聚类系数(Cp，反映网络的局部效率)、最短路径长度(Lp，反映网络的全局效率)、标准化的聚类系数(γ，γ=Cp/Crandom，Crandom为随机网络的聚类系数)、标准化的最短路径长度(λ，λ=Lp/Lrandom，Lrandom为随机网络的最短路径长度)及小世界性σ(σ=γ/λ)。计算每个网络指标的曲线下面积，使得每项网络指标不受单一阈值选择的影响。

1.4 认知能力评估 对所有受试者进行常规神经心理学评估，包括MMSE、蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment， MoCA)、听觉词语学习测验(auditory verbal learning test， AVLT)、数字广度测试(digit span test， DS)和画钟试验(clock drawing test， CDT)。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0统计分析软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，不符合正态分布者以中位数(上下四分位数)表示。采用两独立样本t检验(符合正态分布)或Wilcoxon秩和检验(不符合正态分布或为等级资料)比较AD组与对照组间年龄、受教育年限、各项神经心理学测评结果及小世界网络属性值，2组间性别构成的比较采用χ2检验。由于AD组受教育年限低于NC组，故采用偏相关分析评估AD患者小世界网络属性值与行为学评分的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

AD组与对照组间性别(χ2=0.233，P=0.630)、年龄(t=-0.067，P=0.947)差异均无统计学意义，AD组受教育年限低于对照组(t=-3.998，P<0.001)。AD组MMSE、MoCA、AVLT(即时、延迟、再认)、DS(顺序、逆序)及CDT评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.001)，见表1。

2.1 AD患者脑网络小世界属性分析 在不同稀疏度下，AD组及对照组σ均>1，表示AD患者及正常受试者脑功能网络均具有小世界属性，见图1。AD组Lp、λ大于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)，AD组与对照组间Cp、γ差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

表2 AD组与对照组脑功能网络小世界属性参数比较(±s)

表2 AD组与对照组脑功能网络小世界属性参数比较(±s)

组别LpλCpγAD组1.01±0.090.34±0.010.09±0.020.54±0.11对照组0.96±0.070.33±0.010.10±0.010.52±0.11t值2.4382.184-1.9080.687P值0.0170.0320.0600.494

图1 不同稀疏度下AD组与对照组σ值分布图

2.2 AD患者脑网络小世界属性与认知评分的相关性分析 AD患者脑网络小世界属性参数Cp与AVLT(即时)、AVLT(延迟)评分呈正相关(r=0.646，P<0.001；r=0.438，P=0.008)，Lp与AVLT(即时)评分呈负相关(r=-0.381，P=0.035)，其他均无明显相关性(P均>0.05)。

3 讨论

近年来，多种脑成像技术研究[6-7]结果显示，人脑的结构网络及功能网络均具有小世界属性。相对于规则网络及随机网络，小世界网络具有较高的Cp及较短的平均路径长度，能够在低成本、低消耗的条件下实现高效的信息传递与处理[7]。研究[8-10]表明，大脑小世界网络拓扑结构在疾病发展过程中可发生变化，这些变化可能反映疾病发展过程中的病理生理变化。本研究结果显示，AD患者脑功能网络小世界拓扑结构发生了改变，Lp显著高于对照组。Lp度量网络的全局信息传输能力，Lp越短，表示网络节点之间传递信息的速度越快。Cp度量网络的局部信息整合能力，反映局部效率。一般认为信息的传递及整合是认知加工的基础。AD患者Lp延长，提示远距离脑区间信息的传递及整合能力下降，可能与AD患者认知功能下降有关；同时也支持AD是一种失连接综合征的认识，而AD患者Cp无明显改变，提示AD患者局部信息处理能力尚未受到影响。本研究结果与Sanz-Arigita等[9]的研究结果一致，与Kabbara等[3,10]的结果不同，后者报道AD患者Cp和Lp均高于正常人。多数研究[9-11]结果均证明AD患者小世界网络属性发生改变，Lp延长，倾向于形成规则网络，而关于Cp的结果则不完全一致，可能与不同研究中纳入样本量、网络大小以及阈值的选择不同有关。

表1 AD组与对照组间神经心理学量表评分比较(分)

人脑小世界网络支持有效的信息分离及整合过程，对于人类大脑功能至关重要，因此，小世界网络的相关指标可能与个体的认知表现相关联。研究[12]表明，青春期前儿童的非语言智力与结构网络的全球效率(即Lp)呈正相关；在不同认知任务中，大脑可以灵活地运用功能连接模式，以满足认知需求，以工作记忆任务为例，随着认知负荷增加，大脑网络模块间的整合功能增加[13-15]。本研究相关性分析结果显示，Cp与AVLT(即时)、AVLT(延迟)评分呈正相关，Lp与AVLT(即时)评分呈负相关；但二者与DS、CDT结果均无明显相关性。AVLT主要反映情景记忆能力，DS主要反映工作记忆能力，多与额叶功能有关；CDT主要与视空间能力有关，与枕叶功能关系密切。AD患者早期主要表现为情景记忆损害，小世界属性参数Cp、Lp值与AVLT(即时、延迟)具有显著相关性，因此推测AD患者脑功能网络局部效率及全局效率的改变可能与情景记忆有关，是AD患者情景记忆损伤的潜在神经机制。

本研究的不足：①样本量较小，且组间受教育年限有差异，造成受教育年限纳入偏倚的可能原因为教育年限是AD的独立保护因素[16]，高学历人群AD发病率相对较低，后续将进一步扩大样本量，尽可能缩小组间受教育年限差异；②轻度认知障碍(mild cognitive impairment， MCI)被认为是AD的临床前期阶段，但本研究未纳入MCI患者，未能连续反映AD疾病进展过程中脑功能网络小世界属性改变的情况，后期将会继续纳入MCI患者，使结果更加连续、完整。

综上所述，本研究结果发现AD患者脑功能网络小世界属性发生改变，主要表现为Lp延长，同时发现Cp、Lp与神经心理学量表结果具有相关性，推测小世界属性改变可能是AD患者情景记忆损伤的潜在神经机制。