三维伪连续动脉自旋标记技术用于遗忘型轻度认知功能障碍患者随访

刘 颖，曾祥柱，王 筝，张海峰，王华丽，袁慧书*

(1.北京大学第三医院放射科，北京 100191；2.北京大学精神卫生研究所记忆障碍诊疗与研究中心，北京 100191)

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)指有轻度记忆或认知损害、但未达到痴呆诊断。在2011年由美国国家衰老研究所(National Institute of Aging, NIA)和阿尔茨海默病学会(Alzheimer Association, AA)制定的诊断指南中，MCI被定义为阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)连续谱中的痴呆前有症状阶段，强调MCI与AD之间的紧密联系。MCI分为遗忘型MCI(amnestic MCI, aMCI)和非遗忘型MCI。aMCI主要以记忆障碍为主，患者可能脑结构尚无异常，但功能、灌注或代谢已出现异常，因此，其早期检测方法越来越受到重视。3D伪连续动脉自旋标记(pseudocontinuous arterial spin labeling， PCASL)技术是近年发展起来的用于评估脑血流量(cerebral blood flow， CBF)的无创MR检查序列[1-2]，以动脉中的水分子作为内源性标记物测定局部CBF，现已逐步应用于临床。既往研究[3-4]显示aMCI患者脑部血流灌注出现异常，而随着时间发展，aMCI患者脑血流灌注是否改变以及改变情况尚不明确。本研究采用3D PCASL序列对aMCI患者进行随访观察，探讨3D PCASL技术在aMCI患者随访中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年7月—2017年5月于我院临床诊断为aMCI的15例患者，男5例，女10例，年龄65～79岁，平均(72.6±4.4)岁；均接受MR随访，随访时间7～13个月，平均(10.77±1.84)个月，随访时平均年龄(73.5±4.4)岁；均符合美国精神病学协会发布的第5版精神障碍诊断与统计手册(the fifth edition of the diagnostic and statistical manual for mental disorders, DSM-5)中制定的aMCI诊断标准[5]；均无脑血管病、脑肿瘤、脑外伤等脑部疾病史；均于初诊和随访时各接受一次简易智能状态检查量表(mini mental state examination, MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)评分。本研究经我院伦理委员会审批，受检者对研究内容均知情同意。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery 750 3.0T MR扫描仪，8通道相控阵头线圈。首先行颅脑常规序列(轴位T2W及T2 FLAIR)扫描以排除脑部器质性病变，随后行T1W全脑结构像和3D PCASL序列扫描，全脑结构像扫描采用3D扰相梯度回波(spoiled gradient recalled echo, 3D SPGR)序列。扫描参数：3D SPGR序列，TR 4.9 ms，TE 2.0 ms，翻转角15°，FOV 24 cm×24 cm，矩阵240×240，层厚1 mm，无层间隔，共扫描170层，扫描时间6 min 34 s；3D PCASL序列，TR 4 632 ms，TE 10.5 ms，标记后延迟时间1.5 s，体素大小2 mm×2 mm×4 mm，层厚4 mm，无层间隔，扫描覆盖范围与T1W结构像一致，扫描时间3 min 15 s。随访时，对受试者采用相同设备、相同序列进行扫描。

1.3 数据分析 对3D PCASL序列数据以ASL后处理软件计算生成全脑CBF图。采用SPM 软件对CBF图进行预处理，对3D SPGR T1W结构像进行分割，将CBF图像配准到蒙特利尔神经研究所(Montreal Neurologic Institute， MNI)标准脑空间，然后进行标准化后重新采样，并进行空间平滑处理。采用SPM 8软件，以基于体素的方法对每例患者首次与随访的CBF进行配对样本t检验，以P<0.001、团块>50个体素为差异有统计学意义，获得2次扫描CBF差异有统计学意义的脑区，并于MNI坐标系中显示。采用WFU PickAtlas软件，分别提取每例患者差异脑区的平均CBF值。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件。计量资料以±s表示，以配对样本t检验比较aMCI患者首次与随访时差异脑区的平均CBF值、MMSE和MoCA评分。采用Pearson相关分析评价2次检查差异脑区的平均CBF差值与MMSE评分差值、MoCA评分差值、随访时间间隔的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

随访期间15例aMCI患者均未转化为AD。随访时患者MMSE和MoCA评分与首次评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05，表1)。

表4 aMCI患者左侧颞中回、左侧颞下回首次及随诊MR检查的平均CBF差值与神经心理学量表评分差值、随访时间间隔的相关性分析

表1 首次与随访时aMCI患者MMSE、MoCA评分比较(分，±s，n=15)

表1 首次与随访时aMCI患者MMSE、MoCA评分比较(分，±s，n=15)

检查时间MMSE评分MoCA评分首次27.00±1.2523.13±2.70随访26.60±0.7423.00±2.00t值1.700.38P值0.110.71

与首次检查比较，随访时aMCI患者左侧颞中回和左侧颞下回的CBF值下降，差异有统计学意义(P<0.001，表2、图1)。随访时aMCI患者左侧颞中回、左侧颞下回平均CBF值低于首次扫描，差异有统计学意义(P均<0.05，表3)。aMCI患者左侧颞中回、左侧颞下回首次及随访的平均CBF差值与MMSE评分差值、MoCA评分差值、随访时间间隔均无明显相关(P均>0.05，表4)。

表2 与首次扫描比较，随访时aMCI患者CBF值下降的脑区

表3 首次与随访时aMCI患者差异脑区平均CBF值比较[ml/(100 g·min)，±s，n=15]

表3 首次与随访时aMCI患者差异脑区平均CBF值比较[ml/(100 g·min)，±s，n=15]

检查时间左侧颞中回左侧颞下回首次45.58±11.0541.48±9.98随访41.60±11.7336.61±9.98t值3.924.78P值<0.01<0.01

3 讨论

作为无创检查方法，3D ASL技术可以定量测量CBF。PET是诊断脑内葡萄糖代谢的金标准，研究[6]显示，PET所示葡萄糖代谢与3D ASL所示CBF结果的一致性好。早期ASL扫描多使用EPI序列，易受磁敏感影响，运动伪影较大，其定量测量能力有限。本研究中使用的3D PCASL技术图像信噪比高，可重复性良好，无创、无辐射，更适用于随访检查[7]，尤其是脑结构无异常患者对3D PCASL的接受程度更高，使其有望替代PET和SPECT而成为观察脑灌注改变的首选及随诊方法。

既往关于MCI患者脑血流灌注的研究[8-9]多集中于比较aMCI患者与健康对照者CBF的差异，MCI患者多个脑区可出现不同程度脑血流低灌注，但分布并不一致，如双侧额叶、顶叶、颞叶、后扣带回和楔前叶等区域[7,9]，而在另一些特定区域出现灌注升高，如颞叶、海马、海马旁回及扣带回等区域[10-11]。血流灌注升高区域往往是aMCI患者脑结构体积下降的区域，有学者[12]称之为代偿机制或神经代偿反应，考虑高灌注可能是对神经元功能降低的代偿，而低灌注是功能失代偿的结果。随着aMCI病程进展，脑血流灌注也发生变化。吕英茹等[13]采用脉冲式ASL(pulsed ASL, PASL)技术对aMCI患者随访1年，发现其左侧额下回、枕上回、双侧额极和扣带旁回同时发生高灌注和低灌注，以高灌注为主，脑血流灌注增高区域包括左侧颞叶、角回及楔前叶等，脑血流灌注减低区域则有左侧壳核、岛盖及右侧胼胝体等。

本研究中，与首次检查比较，随访时aMCI患者左侧颞叶出现CBF值下降，而临床神经心理量表评分并未发现明显变化，表明尽管aMCI患者并未向AD转化，但随时间发展，其脑血流灌注在特定区域已经出现进一步降低，也提示CBF改变较临床认知评分更为敏感。颞叶是AD最早出现病理性损害的部位，该区域CBF值下降，提示应关注aMCI是否有向AD转变的倾向。采用3D PCASL技术可以早期观察aMCI患者脑血流灌注动态变化，是可用于随访aMCI的有效方法。

目前MMSE是认知功能筛查最常用的量表，但其区别正常老年人与MCI的敏感度和特异度并不高，部分临床已达到MCI诊断标准者，其MMSE评分仍可超过26分。MoCA量表涵盖的认知域较广，以26分为分界值时，MoCA量表识别MCI患者的敏感度明显高于MMSE量表，因此MoCA更适用于MCI筛查。但量表评分仅能从总体上评价患者的认知功能改变，不能反映脑的局部功能改变。本研究中，首次和随访检查中MMSE评分和MoCA评分差异无统计学意义(P均>0.05)，而左侧颞中回和颞下回的CBF值则明显降低(P均<0.01)，且首次与随访评分的差值与CBF差值无明显相关(P均>0.05)。究其原因，考虑为在相对短的随访时间内(本研究为7～13个月)临床评分的变化尚不明显，而CBF值则在特定区域出现下降，提示脑血流灌注变化可能更为敏感，早于临床认知功能变化。本研究中，CBF差值与随访间隔时间也无明显相关性(P均>0.05)，提示在一定随访时间内可以通过3D ASL技术观察CBF值的变化，但CBF值的变化不会随随访时间延长而更加明显，随访aMCI患者时，以1年及以上作为观察时间点，可能会达到更好的效果。

图1 与首次扫描比较，随访时aMCI患者CBF值下降脑区包括左侧颞中回和左侧颞下回 (黄色示CBF值下降区域)

有研究[14]显示每年约10%～15%的MCI患者进展为AD，但也有超过50%的MCI患者在10年的随访过程中未进展为AD[15]。本研究中aMCI患者均未出现向AD的转化，可能与随访时间较短有关。本研究未选择较长时间间隔随访，因入组aMCI患者数量少，如果出现转化为AD者，则需鉴别CBF变化是aMCI随时间进展所致还是转化为AD所致，影响对结果的分析。今后需进一步扩大样本量，并延长随访时间，以观察aMCI患者向AD的转化情况及CBF的变化规律。

总之，随时间延长，3D PCASL技术可检测到aMCI患者左侧颞叶CBF值进一步下降，且较临床神经心理量表敏感，提示3D PCASL作为一种无创的MR灌注成像新技术，在aMCI患者的随访中有良好的应用前景。