4a-甲基-4aH-吡啶并[1,2-a]喹啉-1,2,3,4-四甲酸甲酯的合成

徐雪梅

(安徽理工大学 化学工程学院，安徽 淮南 232001)

杂环化合物在医药、农药以及材料科学等领域有着重要应用，它们的合成引起了广泛关注[1-2]。而含氮杂环化合物广泛存在于药物以及天然产物中，有着较强的生理活性,与其他杂环化合物相比氮杂环化合物在水中溶解性较大且能成盐，这有利于口服药物吸收和促进生物利用度[3]。含氮杂环喹啉类化合物也是众多天然产物和药物分子中的重要结构片段，显示出重要的生理活性，其中喹啉环中的氮原子被两个环所共用[4,5]。本文以2-甲基喹啉和丁炔二酸二甲酯为原料，探讨在不同的反应体系中，经环化反应合成得到4a-甲基-4aH-吡啶并[1,2-a]喹啉-1,2,3,4-四甲酸甲酯(3)(图1)，利用1H NMR、13C NMR和MS确证目标产物的结构并推测其合成机理。

1 实验部分

1.1 材料与仪器

2-甲基喹啉和丁炔二酸二甲酯、反应溶剂、柱层析使用200～300目硅胶均为分析纯。X-4型显微熔点仪(温度计未经校正)；Avance 400型核磁共振波谱仪( TMS为内标，CDCl3为溶剂)；Esquire 6000型质谱仪。

1.2 实验方法

目标化合物4a-甲基-4aH-吡啶并[1,2-a]喹啉-1,2,3,4-四甲酸甲酯(3)的合成：

将1.0 mmol 2-甲基喹啉，2.0 mmol 丁炔二酸二甲酯置于5 mL二甲亚砜溶液中，室温搅拌24小时，TLC 显示原料消失。加入15 mL 乙酸乙酯溶解，饱和食盐水( 10 mL × 3) 洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶剂，乙酸乙酯/石油醚( 1:2) 快速柱层析，得到0.31g黄色固体化合物3, 收率72%，熔点167～169 ℃(文献值：169 ℃[6])。

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.51 (s, 3H, 4a-CH3), 3.67 (s, 3H, -OOCH3), 3.73 (s, 3H, -OOCH3), 3.80 (s, 3H, -OOCH3), 3.87 (s, 3H, -OOCH3), 6.48 (d, 1H, J=8,0 Hz, Ar-5H), 6.52 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Ar-6H), 7.11-7.19 (m, 4H, Ar-H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 167.3, 164.8, 164.2, 163.6, 146.5, 136.7, 132.7, 132.1, 127.9, 126.7, 126.6, 126.1, 122.5, 121.7, 121.4, 103.3, 59.9, 52.8, 52.5, 52.2, 52.1, 24.8; MS (ESI) m/z 428.1 [M+H]+, 450.1 [M+Na]+, 466.1 [M+K]+.

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

实验中主要探讨了各种反应溶剂对该反应的影响，同时对反应温度和反应时间也进行了初步探讨。结果如表1所示。

表1 不同反应条件对目标产物收率的影响

由表1可知，该反应以甲苯为反应溶剂时，室温下反应36小时仅有10%的收率。当加热到100℃时反应10小时也只有22%的收率，且反应体系杂点变多。当以水和甲醇作为反应溶剂时，反应体系杂乱。以乙腈为反应溶剂，收率可以提高至35%，以四氢呋喃为反应溶剂时产物收率进一步提高至40%。而当用含卤素溶剂，如二氯甲烷和三氯甲烷为反应溶剂、反应时间延长至36小时，产物收率也仅有26%和37%。选用二甲亚砜为反应溶剂时，该反应收率可达到72%。而文献[6]报道在乙醚溶剂中反应48小时，该产物仅是一种副产物，收率不到2%。室温下反应时间延长至36小时，产物收率稍有降低。若将反应温度提高至80℃，产物收率却降低至56%。综上，溶剂的选择是该反应产物收率提高与否的主要影响因素。该反应以二甲亚砜为反应溶剂、室温反应24小时时具有较好的产物收率。

2.2 目标化合物谱图解析

目标化合物3的结构得到了1H NMR(图 1)和13C NMR(图 2)证实，如图1所示，在化学位移1.51ppm处的吸收单峰为环上4a处相连甲基氢的信号峰。3.67-3.87ppm处出现的四个单峰则为环上1，2，3，4位处相连的羰基甲酯中甲基氢的吸收峰。环上5、6位处相连的两个氢原子存在耦合裂分，分别在6.57和6.87ppm处出现了两组吸收双峰。在7.11-7.19ppm处出现一组多重峰，为环上7-10位氢的吸收峰。碳谱中(图 2)，在化学位移24.7ppm处的吸收峰为环上4a处相连甲基碳的信号峰。52.1-52.8ppm处出现的四个吸收峰则为环上1，2，3，4位处相连的羰基甲酯中甲基碳的信号峰。4a碳原子的吸收峰则出现在59.9ppm处。103.3-146.5ppm区间出现的吸收峰则是三环骨架上碳原子的信号峰。163.6-167.3ppm区间出现的吸收峰则是环上1，2，3，4位处相连的羰基甲酯中羰基碳的信号峰。

图1 目标化合物的氢谱

图2 目标化合物的碳谱

2.3 反应机理推测

基于相关文献[6-8]的基础上，我们推测由于2-甲基喹啉结构中氮原子具有孤电子对，丁炔二酸二甲酯含有不饱和的三键，因此，容易发生加成反应得到一个两性离子中间体A，两性离子中间体A进一步与另一分子的丁炔二酸二甲酯加成得到中间体B，B进一步环化，构建得到一个稳定的含氮六元吡啶环。推测机理如图3所示。

图3 机理推测

3 结论

2-甲基喹啉和丁炔二酸二甲酯环化反应的最佳条件为：以二甲亚砜为反应溶剂，物料配比n(2-甲基喹啉):n(丁炔二酸二甲酯)为1:2，室温反应24小时，产物收率可达72%。目标化合物的结构得到1H NMR、13C NMR和MS证实。