住院患者华法林与其他药物联用对抗凝作用的影响研究

蔡丽秋，杨丽雄

华法林是一个非常重要也非常特殊的口服抗凝药，尽管不断有新型抗凝药物上市，但对于瓣膜性心脏病患者至今尚无其他药物可以替代华法林。华法林治疗窗窄，个体差异大，再加上药物、食物、患者原有疾病等诸多因素的影响，对于需要长期服用华法林的患者，必须频繁监测国际化标准比值（INR），并及时调整服药剂量。一般每日固定一个时间服药，倘若漏服，4 h内可以补服1次，超过4 h则无需再服用，隔天正常服用即可。INR过高易引起出血，过低易引起栓塞，因此按要求监测INR是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。本文通过收集某院2014年1月—2016年12月服用华法林的住院患者病历，统计分析合并用药与病理因素等对华法林抗凝疗效的影响，为华法林合理用药与用药监护等提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料收集 通过医院HIS系统，搜索2014年1月—2016年12月使用华法林的住院患者病历号，再通过病历号查阅患者的电子病历信息，收集患者的性别、年龄、住院天数、临床诊断、住院科室、合并用药情况及INR变化。

1.2 研究方法 以华法林的药品说明书和《华法林抗凝治疗的中国专家共识》［1］为参考依据，总结出可能与华法林存在药物相互作用的药品，分析可能由于药物相互作用导致出血的不良反应发生情况，重点监测平均每日INR增加＞0.50的患者及INR＞3.00的患者。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示；计数资料以相对数表示。

2 结果

2.1 一般情况 2014年1月—2016年12月共有48例住院患者使用了华法林（2.5 mg/片，齐鲁制药有限公司），其中男25例，女23例；年龄30～89岁，平均年龄（61.5±17.5）岁；住院天数（12.3±3.8）d；临床诊断：心房颤动引起的血栓栓塞预防31例（占64.6%）、肺栓塞预防及治疗11例（占22.9%）、人工瓣膜置换术后血栓预防3例（占6.3%）及静脉血栓栓塞性疾病一、二级预防3例（占6.3%）；住院科室：内科23例（占47.9%），肺科15例（占31.3%），感染科6例（占12.5%），其他科4例（占8.3%）。

2.2 合并用药情况 48例使用华法林的患者大多合并其他疾病，所以必须联合使用其他药物进行治疗，而华法林是一个比较特殊的药品，许多药物均可与之发生相互作用，从而使INR偏高或者偏低。本文依据华法林的药品说明书和《华法林抗凝治疗的中国专家共识》［1］总结了这48例患者的合并用药情况：（1）可能增强华法林作用的药物有：左氧氟沙星（12例次）、阿司匹林肠溶片（10例次）、阿托伐他汀钙片（7例次）、地高辛片（6例次）、辛伐他汀片（5例次）、莫西沙星（5例次）、氯吡咯雷片（4例次）、低分子量肝素钠（4例次）、阿卡波糖片（4例次）、胺碘酮（2例次）、阿莫西林克拉维酸钾片（2例次）、甲硝唑片（2例次）、塞来昔布片（2例次）、埃索美拉唑肠溶片（2例次）、氟康唑胶囊（1例次）；（2）可能减弱华法林作用的药物有：氢氯噻嗪片（12例次）、螺内酯片（11例次）、利福平（3例次）、碳酸氢钠等（1例次）。这19种药物共使用95例次。

48例患者中未与上述19种药物合并用药的有7例，存在1种合并用药的有10例，存在2种合并用药的有8例，存在3种合并用药的有11例，存在4种及以上合并用药的有12例。

2.3 INR监测情况 根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》［1］，华法林INR目标范围为2.00～3.00。但是，对于中国人而言，目前临床上主张人工瓣膜置换术后INR目标范围以1.80～2.20为最佳［2］。住院患者服用华法林2～3 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到目标范围并维持2 d。此后，根据INR结果的稳定性，数日至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次［1］。本文48例使用华法林的住院患者中，有43例进行了INR监测，INR平均监测次数为（3.2±1.4）次，具体监测情况见表1。

表1 INR监测情况（n=48）Table 1 Results of the monitoring of INR

2.4 联合用药前后INR变化分析 48例使用华法林的住院患者中，有10例患者平均每日INR增加＞0.50，其中有4例患者出现便隐血、1例患者出现血尿、1例患者出现胃肠道出血。10例患者的联合用药情况为：阿司匹林肠溶片（4例次）、阿托伐他汀钙片（3例次）、阿卡波糖片（2例次）、甲硝唑片（1例次）、胺碘酮（1例次）、氟康唑胶囊（1例次）、左氧氟沙星氯化钠注射液（1例次）、莫西沙星氯化钠注射液（1例次）。联用这些药物时出现的临床表现和INR变化详见表2。

表2 10例患者的一般情况及INR变化分析Table 2 Analysis of the medication and changes in INR for 10 inpatients

3 讨论

本研究结果显示，48例使用华法林的住院患者大多数为中老年人，因此患有多种疾病的可能性增大，联合用药的机会增加，更应该加强INR的监测。由表1可看出，48例住院患者中，有5例没有进行INR监测，其中4例是由于没有联合用药且住院前已在门诊监测过，另外1例住院天数较短，病历没有注明原因。由表2可看出，由于联合用药显著升高INR的有10例（平均每日INR增加＞0.50），其中导致出血的患者有6例，涉及的药物总共8种。现就华法林联合这8种药物引起INR异常升高的原因与机制进行分析。

3.1 抗菌药物

3.1.1 甲硝唑 华法林是由S-华法林和R-华法林组成的外消旋混合物，S-华法林的抗凝作用远高于R-华法林，且两者体内代谢过程差异也较大。S-华法林主要经细胞色素CYP2C9代谢，而R-华法林主要经CYP1A2和CYP3A4代谢。华法林通过抑制维生素K的还原，进而抑制维生素K依赖性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，达到抗凝作用［3］。当华法林与甲硝唑联合应用时，由于甲硝唑是肝微粒体酶抑制剂，可抑制S-华法林异构体的代谢，从而使INR显著升高，容易导致出血。本调查中有2例联合使用甲硝唑，其中1例服用甲硝唑第3天 INR从1.85升高到2.92（第1天和第3天上午监测）；另1例由于提前降低华法林的剂量，未导致INR异常升高。有研究表明，在使用甲硝唑前，提前降低30%～35%的华法林剂量可避免INR显著升高［3］。

3.1.2 氟康唑 氟康唑是CYP2C9的强效抑制剂，同时是CYP3A4的中效抑制剂，与华法林合用，可抑制S-华法林和R-华法林的代谢，使凝血酶原时间（PT）显著延长［4］。《华法林抗凝治疗的中国专家共识》［1］将氟康唑对华法林抗凝作用的影响定义为可能高度增强抗凝作用。本文调查的病例中有2例联合使用氟康唑，其中有1例还联合使用阿司匹林，因此导致4 d内INR从1.96升高到5.03，出现便隐血。所以，当华法林与氟康唑联合使用，特别是还联合使用其他抗血小板药物时，应密切监测INR，以防出血发生。

3.1.3 左氧氟沙星、莫西沙星 喹诺酮类抗菌药物（比如左氧氟沙星、莫西沙星等）也可能增强华法林的抗凝作用，其机制主要为：（1）喹诺酮类药物抑制华法林的代谢；（2）喹诺酮类药物使肠道菌群紊乱，抑制维生素K合成［3］。

3.2 作用于心、脑血管的药物

3.2.1 阿托伐他汀钙 阿托伐他汀钙经肝脏CYP3A4酶代谢［5］，因此可与R-华法林发生相互作用，使其代谢减少，血药浓度增高。由于使用华法林的患者通常年龄较大，同时患有多种疾病，而阿托伐他汀钙的临床适应证又较广，除了调血脂外，还可以抗感染、抗氧化、改善内皮功能、抗血栓形成等，所以两者联合使用的机会较大。本文患者中有7例联合使用阿托伐他汀钙，其中有3例 INR显著升高，出现不同程度的出血，所以在联合用药初期就应加强INR的监测。

3.2.2 阿司匹林 阿司匹林的应用范围很广，除了解热、镇痛、抗感染外，还有抗血小板活性，可用于预防心、脑血管疾病的发作及人工心脏瓣膜术或其他术后的血栓形成［5］。阿司匹林的主要不良反应为胃肠道溃疡合并出血，特别是老年患者更易发生。而老年患者使用华法林抗凝也更容易出血，已有报道，65岁以上老年患者口服华法林抗凝，出血发生率为14.3%［6］。本文患者中有10例联合使用阿司匹林，有4例出现INR异常升高，其中3例有出血现象。因此，对于长期应用华法林和阿司匹林抗凝治疗的老年患者，应预防性给予质子泵抑制剂或胃黏膜保护剂，并密切监测INR，防止出血的发生。

3.2.3 胺碘酮 胺碘酮为钾通道阻滞剂，是心房颤动患者经常使用的药物。当胺碘酮与华法林合用时，由于其可抑制CYP2C9的活性，使S-华法林转化为主要代谢产物S-7-羟基华法林的过程受抑制，导致S-华法林血药浓度升高，华法林抗凝作用增强。此外，胺碘酮还可通过非选择性途径降低S-华法林和R-华法林清除率，使两种华法林血药浓度增加，导致凝血酶原时间（PT）显著延长［7］。本文患者中有2例联合使用胺碘酮，其中有1例出现血尿。因此，当两者联合应用时应当减少华法林的剂量才能使INR处于治疗时间窗内，避免出血的发生。

3.3 口服降血糖药 阿卡波糖为临床常用的口服降糖药，其有可能通过增加华法林的吸收而增强其抗凝作用［8］。由于糖尿病患者是需要长期规律服用降糖药物的，所以当选择口服降血糖药时，必须慎重考虑其对华法林吸收的影响，警惕出血等不良反应的发生。

华法林是一个非常古老的抗凝药，在使用上也有诸多局限性，但并不能被其他新型抗凝药完全替代。比如华法林过量引起的出血，可用维生素K1或凝血酶原复合物对抗，而其他靶向口服抗凝药（达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等）至今没有特效解毒剂可以逆转其抗凝作用［9］。由于本品起效缓慢，如需快速抗凝，可肝素与华法林同时使用，肝素连续使用5～7 d直至INR在目标范围2 d以上时可停用肝素［10］。为了保证患者的安全，最关键的是要做好患者的思想工作，增强患者用药的依从性，定时监测INR。尽可能让INR处于治疗时间窗内，这是减少患者出现不良反应的关键所在。

本文分析合并用药与病理因素等对华法林抗凝作用的影响，为华法林合理用药与用药监护等提供参考依据。华法林是一个比较特殊的抗凝药品，可能增强华法林作用的药物有左氧氟沙星、阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀钙片等，可能减弱华法林作用的药物有氢氯噻嗪片、螺内酯片等，虽然回顾性分析可以收集到INR的变化，但由于影响华法林的因素较多，比如饮食及生活习惯的影响并没有考虑在内，这是本文最大的不足之处。所以如果临床药师、公共营养师能够参与长期服用华法林患者的治疗与干预，或许可以为患者提供更到位的药学服务。

作者贡献：蔡丽秋进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献/资料收集、整理，撰写论文，进行论文的修订；蔡丽秋、杨丽雄进行英文的修订；杨丽雄进行文章的质量控制和审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。