唑来膦酸对原发性骨质疏松患者腰椎骨密度及骨代谢标志物的影响

万 伟 季小凡 赵东宝 徐 霞 徐美娟 (海军军医大学附属长海医院风湿免疫科，上海 200433)

骨质疏松是一种以骨量低下、骨微结构破坏和骨强度下降导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。骨折是骨质疏松的严重并发症，尤其是髋部骨折，常见于75岁以上老年人群，1年内死亡率达20%，且 50%以上留有后遗症〔1～4〕。本研究探讨唑来膦酸的疗效和安全性，为原发性骨质疏松的临床防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2008年8月至2017年12月在长海医院风湿免疫科住院的48例绝经后骨质疏松患者为治疗组，采取静脉注射唑来膦酸5 mg＞3次，年龄56～88岁，平均73．5岁，平均病程74.0个月;450例采取静脉注射唑来膦酸5 mg≤3次为对照组，年龄54～82岁，平均70．0岁，平均病程72．5个月。两组每次使用间隔12个月，治疗组使用时间最长的已达7次。诊断标准:参照世界卫生组织(WHO)标准，骨密度(BMD)检测及双能X线吸收法为依据:T值≤－2．5为骨质疏松，排除严重的肝肾、心脏疾病可能引起继发性骨质疏松的严重肝肾、心脏疾病患者，所有患者签订知情同意书，无因其他疾病或其他原因中断治疗者。

1.2 研究方法 使用唑来膦酸注射液(密固达，诺华公司生产，规格 100 ml∶5 mg，每次 5 mg 静滴)＞3 次为治疗组，≤3次为对照组，两组同时服用钙剂(醋酸钙0.6 g，1 次/d，口服)+骨化三醇0.25 μg，1 次/d，口服。观察期间不使用降钙素、雌激素、镇静剂及其他抗炎镇痛药等可能影响骨代谢的药物。

1.3 BMD的测定及骨代谢标志物检测 骨密度仪采用美国通用电气公司的Prodigy Advance进行BMD值测定。测定部位:腰椎1～4(L1～4)正位，测量使用唑来膦酸治疗后1、2、3年及以上的腰椎BMD。骨代谢标志物的检测试剂采用罗氏公司生产的骨形成标志物中段骨钙素(N-MID)试剂盒、骨吸收标志物β-胶原降解产物(CTX)试剂盒，均为化学发光法测定，检测符合条件患者的治疗前和开始治疗后1年的骨代谢标志物N-MID、β-CTX、Ⅰ型胶原氨基端前肽(PINP)、25羟基维生素D，均为早晨空腹血液标本。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行重复测量方差分析。

2 结果

2.1 两组治疗前后腰椎BMD的变化 随着治疗时间的变化，治疗组相比对照组在腰椎(L1～4)BMD显著升高(F=1.375，P＜0．05)，但是在组内比较两组腰椎BMD变化无明显统计学差异(P＞0．05)。见表1。截止随访末次时间，治疗组4例(8.3%)脆性骨折，对照组54例(12.0%)脆性骨折，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。第一次使用唑来膦酸后均出现发热、全身肌肉关节酸痛的不良反应，及时对症处理后好转。

2.2 两组骨代谢标志物的变化 治疗组PINP、25羟基维生素D随着治疗时间的推移较治疗前有所上升，组内各时间点比较有显著差异(P＜0．05)。对照组β-CTX随着治疗时间的推移有所下降，组内各时间点比较有显著差异(P＜0．05)。各指标组间比较无统计学差异(P＞0．05)。见表 2。

表1 两组治疗随访期间复查BMD值(，g/cm2)

表1 两组治疗随访期间复查BMD值(，g/cm2)

时间 n L1 L2 L3 L4 L1～4治疗前 治疗组 48 0．78±0．12 0．76±0．10 0．82±0．13 0．82±0．12 0．82±0．08对照组 450 0．76±0．08 0．75±0．09 0．81±0．11 0．80±0．08 0．78±0．08治疗 1 年后 治疗组 48 0．81±0．13 0．88±0．12 0．83±0．13 0．84±0．10 0．83±0．09对照组 450 0．79±0．10 0．78±0．10 0．83±0．12 0．82±0．10 0．81±0．09治疗 2 年后 治疗组 48 0．83±0．13 0．84±0．11 0．84±0．14 0．83±0．11 0．82±0．10对照组 450 0．83±0．12 0．80±0．11 0．84±0．14 0．83±0．11 0．82±0．08治疗 3 年后 治疗组 48 0．88±0．12 0．82±0．09 0．82±0．11 0．85±0．12 0．81±0．09对照组 450 0．82±0．11 0．79±0．10 0．83±0．13 0．82±0．10 0．80±0．10治疗 4 年后 治疗组 48 0．85±0．07 0．80±0．07 0．80±0．10 0．82±0．11 0．80±0．07对照组 450 － － － － －组内各时间点 P值 治疗组 48 0．072 0．055 0．057 0．670 0．578对照组 450 0．068 0．074 0．108 0．170 0．154

表2 两组骨代谢标志物变化(，ng/ml)

表2 两组骨代谢标志物变化(，ng/ml)

时间 n N-MID β-CTX PINP 25羟基维生素D治疗前 治疗组 48 8．67±2．46 0．65±0．19 5．37±5．75 12．82±5．42对照组 450 13．38±4．46 0．57±0．17 12．71±3．73 11．82±4．37治疗 1 年后 治疗组 48 9．71±2．68 0．57±0．15 14．55±4．65 13．14±5．45对照组 450 5．19±5．43 0．31±0．11 11．85±3．31 10．49±3．17治疗 2 年后 治疗组 48 10．38±2．54 0．35±0．09 13．35±3．57 13．91±5．66对照组 450 14．84±5．13 0．25±0．09 10．37±2．97 11．37±3．21治疗 3 年后 治疗组 48 10．78±2．60 0．31±0．07 13．51±3．53 14．88±5．68对照组 450 14．54±5．23 0．21±0．07 10．97±3．05 12．43±3．63治疗 4 年后 治疗组 48 11．82±3．57 0．29±0．09 13．55±3．75 17．07±4．70对照组 450 － － － －治疗 5 年后 治疗组 48 11．78±3．51 0．27±0．09 13．35±3．57 18．17±4．95对照组 450 － － － －治疗 6 年后 治疗组 48 12．38±4．21 0．29±0．07 12．99±2．77 19．25±5．05对照组 450 － － － －F/P 值 治疗组 48 1．476/0．721 0．159/0．457 1．553/0．000 1．805/0．011对照组 450 4．856/0．052 0．202/0．045 3．357/0．097 1．150/0．671

3 讨论

唑来膦酸是继帕米膦酸二钠之后的第3代二膦酸盐类药物。唑来膦酸主要用于治疗各种高钙血症、老年性及绝经后骨质疏松等，还可以降低绝经后骨质疏松性骨折及轻微暴力所致髋关节骨折的危险〔5〕。还可用于治疗Paget病和多发性骨髓瘤及前列腺癌患者因雄激素缺乏导致的骨丢失、多种肿瘤导致的溶骨性骨转移等。2007年美国食品药品管理局(FDA)批准唑来膦酸注射液(密固达)用于治疗绝经后妇女骨质疏松〔6〕。

唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。双磷酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性地作用于骨骼。使用唑来膦酸钠静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中，并像其他双磷酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。目前治疗骨质疏松的药物很多，如抑制骨吸收的药物有降钙素、双磷酸盐和雌激素等。虽然应用这些药物也有明显的疗效，但患者对药物依从性不佳，不能坚持长期治疗。唑来膦酸静脉给药，平均一年使用一次，简化了治疗方式，可提高患者长期用药的依从性，从而更好地治疗骨质疏松。

综上，随着唑来磷酸使用年限越久，其对绝经后骨质疏松患者腰椎BMD提高的程度越有限。出现这样的结果可能与年龄的增长、药物本身抑制破骨细胞活性的强度及可能缺乏更长使用时间效能的循证医学证据有关。使用唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松不仅能一定程度地提高腰椎BMD，而且还能抑制骨破坏，降低骨转换。本项临床回顾性研究还有不足之处，如样本量的不足，髋部、桡骨部位BMD收集不全等。