HE4、CA125及ROMA指数在盆腔包块诊断中的应用价值

林赵栋 彭 凯 翁少煌 郑宗富 (福建医科大学附属福州市第一医院，福建 福州 50009)

卵巢癌是妇科常见的肿瘤之一，大部分患者确诊 时已处于晚期，失去了最佳的治疗时期，5年生存率低于30%。美国的一份统计显示，卵巢癌的死亡率居高不下，死亡率排在女性恶性肿瘤的第五位〔1〕。如果卵巢癌可以在早期被诊断出来，那些分化良好且肿瘤仍局限在卵巢的患者规范化治疗后的长期生存率可以达到90%〔2〕。血清肿瘤标记物在卵巢癌早期诊断中起关键作用，目前最广泛用于卵巢癌协助诊断的肿瘤标记物是糖类抗原(CA)125，但是CA125在卵巢癌早期诊断中的敏感性较低，而且部分卵巢良性疾病患者血清CA125也会升高，其敏感性和特异性很难达到卵巢癌早期诊断临床要求。血清人附睾上皮分泌蛋白(HE)4是一种新型肿瘤标记物，有助于对上皮性卵巢癌进行风险性评估，目前已广泛应用于临床〔3，4〕。卵巢癌风险预测指数(ROMA)被用于评估绝经前和绝经后的盆腔肿瘤妇女患有上皮细胞型卵巢癌的风险，它是由HE4和CA125水平经过公式计算出来的，在上皮细胞型卵巢癌的早期诊断中有较高的敏感性和特异性〔5〕。本研究选取的病例将不排除非上皮性卵巢癌，以便更真实地评估HE4、CA125和ROMA指数在盆腔包块诊断中的应用价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年5月至2017年5月在解放军476医院就诊的89例盆腔肿物患者为病例组，其中经术后石蜡切片病理检查确诊的卵巢癌36例，包括浆液性腺癌21例，低分化腺癌8例，黏液性腺癌4例，无性细胞瘤1例，卵泡膜-纤维肉瘤1例，交界性癌1例，年龄14～81岁，平均56.1岁;确诊为卵巢良性疾病53例，其中卵巢囊肿15例，卵巢子宫内膜异位囊肿17例，浆液性囊腺瘤8例，成熟畸胎瘤11例，黏液性囊腺瘤2例，年龄16～71岁，平均47.7岁，患者术前均未进行放、化疗。另选同期体检健康者90例，年龄15～65岁，平均48.8岁。研究对象的绝经标准:①年龄≥60岁;②年龄＜60岁，自然闭经≥12个月，且促卵泡激素(FSH)、雌激素水平处于绝经期范围。

1.2 仪器与试剂 罗氏E411全自动电化学发光分析仪，罗氏HE4检测试剂盒(电化学发光法)，罗氏CA125检测试剂盒(电化学发光法)，ROMA指数为卵巢癌风险预测模型分析软件根据公式计算得出。

1.3 标本采集的体检和住院患者(手术前)空腹静脉采血5 ml，静置30 min，3 000 r/min 离心5 min，分离血清，当天检测。

1.4 检测HE4和CA125 运用罗氏全自动电化学发光检测分析仪检测分离好的血清标本，所有的检测均按照仪器操作说明书严格进行，操作人员经过专门的仪器培训。

1.5 判断标准 根据试剂说明书，指标高于参考范围判定为阳性。ROMA指数根据卵巢癌风险预测模型分析软件自动计算得出，计算公式如下:绝经前患者预测指数(PI)=－12.0+2.38×ln(HE4)+0.062 6×ln(CA125)，绝经后患者 PI=－8.09+1.04×ln(HE4)+0.732×ln(CA125)。将PI代入公式:预测概率(PP)=Exp(PI)/〔1+Exp(PI)〕×100%。软件判定绝经前预测概率(PP)＞11.4%为高风险，绝经后PP＞29.9% 为高风险，ROMA指数高风险判定为阳性。

1.6 统计学分析 采用SPSS22.0软件。连续变量做正态性检验，结果显示各组数据不服从正态分布，故用中位数(四分位数)表达呈偏态分布的定量资料，组间比较采用非参数 Kruskai-Wallis秩和检验，再采用Mann-Whitney U检验进一步做两两比较。以卵巢良性疾病患者和体检健康者为参照人群，作出受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积(AUC)，比较应用价值。

2 结果

2.1 各组血清HE4、CA125和ROMA指数检测值比较 经非参数Kruskai-Wallis秩和检验，各组的HE4，CA125和ROMA指数的差异有统计学意义(均P＜0.05)。以非参数Mann-Whitney U检验将各组进行两两对比:卵巢癌组的HE4，CA125和ROMA指数均高于对照组及卵巢良性疾病组，差异有统计学意义(均P＜0.05)。卵巢良性疾病组的HE4和ROMA指数与对照组相比差异无统计学意义(均 P＞0.05)，而CA125中位数水平高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。

表1 各组血清HE4，CA125和ROMA指数比较〔中位数(四分位数)〕

2.2 各组血清HE4、CA125和ROMA指数诊断效能比较 对卵巢癌的诊断效能，HE4的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值最高，分别达到86.11%、90.57%、86.11%和90.57%，CA125的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为 83.33%、69.81%、65.22%和86.05%，ROMA指数的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为86.11%、88.68%、83.78%和90.38%。见表2。

2.3 血清HE4、CA125和ROMA指数的ROC曲线分析 以卵巢良性疾病组及对照组做对照时，HE4诊断卵巢癌的AUC为0.912，CA125诊断卵巢癌的AUC为0.907，ROMA指数高风险性诊断卵巢癌的 AUC为0.931。见图1。

表2 盆腔包块患者血清HE4、CA125和ROMA指数结果比较(n)

图1 HE4、CA125和ROMA指数诊断卵巢癌的ROC曲线

3 讨论

CA125是经典的卵巢癌血清标志物，并已在临床广泛使用，但它的特异性和敏感性一直不尽如人意，在卵巢癌早期时也只有部分患者的CA125会升高，而在子宫内膜异位症和卵巢良性疾病等患者中，CA125也可能升高。本研究也提示卵巢良性疾病组CA125中位数水平高于对照组。

HE4 是 Kirchhoff等〔3，6〕在人附睾远端上皮细胞发现的一种酸性小分子、以半胱氨酸为主的多肽，在正常的生殖系统上皮细胞和呼吸系统上皮细胞中，HE4的表达被高度抑制。跟其他类型的恶性肿瘤相比，卵巢癌患者的血清HE4水平更加显著升高〔5〕。93%的浆液性卵巢癌表达HE4，而在黏液性上皮性肿瘤中HE4基本不表达〔7〕。在盆腔包块性质的鉴别诊断效率方面，HE4 检测比 CA125 检测显著提高〔5，8，9〕;本研究结果与此相符。

在上皮性卵巢癌诊断方面，ROMA指数与恶性肿瘤风险指数(RMI)相比，ROMA 指数更具优势〔9，10〕。ROMA风险指数模型预测盆腔包块是否为上皮性卵巢癌具有很高的敏感性〔11，12〕。但是在本研究中，ROMA指数的敏感性与单一的HE4检测相比并不占优势，这可能是因为 Moore等〔8〕、闫丽隽等〔12〕排除了边缘性的，非上皮性的卵巢癌，而本研究选取的病例包含了所有病理类型的卵巢癌。在实际的临床工作中，盆腔包块的病理未报告时，医生无法判断患者是否患有卵巢癌，也不知道其病理类型，因而本研究将所有病理类型的卵巢癌列入研究对象，与实际工作中遇到的情况更加符合。

本研究表明，HE4，CA125和ROMA指数均可用于卵巢癌的协助诊断。CA125在卵巢良性疾病患者也会升高，造成CA125的特异性缺乏。

综上所述，HE4，CA125和ROMA指数均可用于协助诊断卵巢癌，而HE4作为一种新型的肿瘤标志物，表现出与CA125相当甚至更优的应用价值。ROMA指数作为HE4和CA125的联合指标，其应用价值最大。笔者建议，盆腔包块患者可以同时检测HE4和CA125，并计算出ROMA指数，这样有助于医生更好地评估盆腔包块的性质。