钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的肾脏保护

李贵森

糖尿病的发病率逐年增加，我国终末期肾病患者中糖尿病肾病(DKD)的比例也持续上升，寻找延缓DKD进展的药物一直是目前的研究热点。钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是近年来新型的降糖药物，研究发现它们除了能够有效降低血糖外，对DKD还有保护作用。

肾脏在调节人体内葡萄糖稳态方面起重要作用，血液中的葡萄糖经肾小球滤过，在近端肾小管通过SGLT-2转运重吸收入血。患糖尿病时，血糖升高，肾脏滤过葡萄糖明显增加，会刺激近端肾小管SGLT-2表达升高，导致葡萄糖重吸收增加，进一步升高血糖。SGLT-2抑制剂降低肾糖阈，减少肾小管对葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，从而降低糖尿病患者的血糖。在抑制SGLT-2时，肾脏SGLT-1可完成40%～50%的葡萄糖重吸收，因此患者发生低血糖的风险并不大。

此类药物还有一些降糖以外的优点(表1)。SGLT-2抑制剂心血管保护效应是其最大的亮点之一，2型糖尿病患者恩格列净心血管结局事件试验(EMPA-REG)证实恩格列净可明显降低心血管事件风险，卡格列净心血管评估研究(CANVAS)及肾脏评估研究(CANVAS-R)也发现卡格列净可降低糖尿病患者心血管事件风险14%。这两个研究分别涉及到糖尿病患者主要心血管事件的一级预防和二预防，都表现出良好的心脏保护效应。同时，这两个研究结果初步显示，对于不同人种，上述两种药物反应有差别，黑人更利于用卡格列净，而亚洲人更易从恩格列净获益。

表1 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的优点与缺点

目前已上市的SGLT-2抑制剂有卡格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净、埃格列净等。达格列净2017年3月在中国获批上市，同年卡格列净和恩格列净也获批。但由于国内上市的时间较短，因此临床应用经验还有限。

SGLT-2抑制剂可从多种机制发挥肾脏保护作用，包括减轻葡萄糖毒性，减轻肾脏炎症，降低肾小球内压和肾脏高滤过等，从而使DKD患者尿白蛋白下降，肾功能得到保护。对于DKD患者的肾功能，其估算的肾小球滤过率(eGFR)在使用SGLT-2抑制剂早期出现剂量依赖性短暂下降，但数周后恢复到基线水平并表现出肾功能保护效应，可降低血清肌酐倍增，透析或移植以及肾病致死亡的复合终点事件。卡格列净300 mg较100 mg降低尿白蛋白更显著，但随访2年的数据显示，100 mg对eGFR保护更有利。

对于肾功能损害患者，由于肾功能下降后，该药物作用下降，同时肾脏相关的不良事件增加，因此，多种药物的说明书均推荐eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)时，不需要调整剂量；30 ml/(min·1.73m2)≤eGFR<60 ml/(min·1.73m2)时，不推荐使用；eGFR<30 ml/(min·1.73m2)、终末期肾病或需要透析时，禁忌使用。在老年患者，发生血容量不足、急性肾损害和慢性肾功能衰竭进展的风险增加。

SGLT-2抑制剂增加急性肾功能衰竭风险的问题，也是临床关注的焦点之一。这一类药物早期有升高血清肌酐的作用，但随着时间延长，则表现出肾功能保护作用。近期有研究对已经发表的临床试验进行Meta分析，结果显示这类药并不增加急性肾功能衰竭的风险。但需要注意的是，老年患者急性肾功能衰竭可能风险会增加。

总之，SGLT-2由于其心脏和肾脏保护效应，目前已经成为DKD治疗中最有前景的药物之一，还需要我们在临床应用中积累更多的经验。