绝经后女性H型高血压合并骨质疏松症患者骨代谢标志物及炎性因子的变化研究

陈宇宁，魏鹏，施毕旻，钱珂，丁怡

同行评议：

本文针对绝经后女性常见问题骨质疏松症和H型高血压展开探讨，两种疾病均是老年人常见问题并且同一患者常同时发生，探讨绝经后女性H型高血压合并骨质疏松症患者的骨代谢标志物及炎性因子的变化，对绝经后骨质疏松症的防治有积极意义，该文章选题适宜，研究方法得当，有实用性和创新性。

本研究背景：

随着人口老龄化的进展，同时合并骨质疏松症及高血压的人数迅速增加。既往多项研究结果表明，血同型半胱氨酸水平升高可导致骨量减少及骨质疏松症的发生；此外高血压亦是骨质疏松症的高危因素之一，因此H型高血压患者，同时具有高同型半胱氨酸血症及高血压两种骨质疏松症的高危因素，格外受到关注。骨代谢是由骨形成和骨吸收构成的动态平衡过程，一旦体内平衡被打破，破骨细胞作用大于成骨细胞的作用，就会导致骨质疏松症的发生。骨代谢标志物可以灵敏且及时地反映患者体内的骨转换状态。白介素6（IL-6）不仅是炎性因子，也是促进骨吸收增强的重要因素之一，其与破骨细胞等关系密切，可通过多种途径，影响破骨细胞和成骨细胞的分化、增殖和凋亡。然而，IL-6在H型高血压合并骨质疏松症患者体内的变化情况尚未见文献报道。本研究通过早期发现患者体内骨代谢标志物及炎性因子的改变，及时加强血压控制，尽早开始降血同型半胱氨酸治疗，有助于延缓骨质疏松的进展。

骨质疏松症（osteoporosis）和高血压均是老年人的常见疾病，随着人口老龄化的加速，同时合并两种疾病的人数迅速增加。原发性高血压病患者同时伴有高同型半胱氨酸血症统称为H型高血压，FRATONI等［1］研究结果表明，血同型半胱氨酸水平升高可导致骨量减少及骨质疏松症。陈发秀等［2］研究结果显示，高血压是骨质疏松症的高危因素。因此H型高血压患者同时具有高血同型半胱氨酸水平及高血压两种骨质疏松症的高危因素。骨质疏松症患者早期无明显临床症状，但后期易发生骨折，因此严重影响患者生活质量。骨代谢是由骨形成和骨吸收构成的动态平衡过程，一旦体内平衡被打破，破骨细胞作用大于成骨细胞作用，就会导致骨质疏松症。骨代谢标志物可以及时反映患者体内骨转换状态，

其灵敏度高、特异度强，在研究骨质疏松症发病机制、药物疗效等方面具有重要临床意义［3］。研究表明白介素6（interleukin-6，IL-6）不仅是炎性因子，也是促进骨吸收增强的重要因素之一［4］，其与破骨细胞、基质细胞等关系密切，但其在H型高血压合并骨质疏松症患者体内的变化情况尚未见文献报道。本研究通过检测H型高血压合并骨质疏松症患者腰椎及髋部骨密度、骨代谢标志物及IL-6水平的变化情况，早期发现患者体内骨代谢标志物及炎性因子的改变，及时加强对血压的控制，尽早开始降血同型半胱氨酸水平治疗及抗骨质疏松症治疗，提高患者的生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2016年6月苏州大学附属第三医院老年科收治的绝经后女性且既往明确诊断为骨质疏松症的患者164例为研究对象。患者纳入研究前，均已停用β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂等降压药物4周以上，停用醛固酮受体拮抗剂6周以上。无法停用降压药物者选用α-受体阻滞剂。根据《原发性骨质疏松症诊疗指南（2011年）》［5］，使用双能X线骨密度仪测量，当骨密度测定T值＜-2.5时临床确诊为骨质疏松症。根据《中国高血压防治指南2010》［6］：高血压定义为在未服用降压药物情况下收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg；若患者既往有高血压病史，目前正在服用降压药物，即使血压已低于140/90 mm Hg仍诊断为高血压。原发性高血压病患者同时伴有高同型半胱氨酸血症为H型高血压。排除标准：排除继发性高血压、甲状腺和甲状旁腺疾病、糖尿病、严重肝肾疾病、各种恶性肿瘤及曾服用或正在服用影响骨代谢药物的患者。本研究遵循苏州大学附属第三医院伦理委员会关于高血压及骨质疏松症筛查的审批意见书，患者均同意参加本研究，并签署知情同意书。根据患病情况将患者分为3组，单纯骨质疏松症患者为A组57例、普通高血压合并骨质疏松症患者为B组54例、H型高血压合并骨质疏松症患者为C组53例，3组患者年龄、骨质疏松症病程、体质指数、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 晨起空腹采集静脉血4 ml，4 000×g离心5 min，取上清液，使用美国贝克曼公司的全自动生化分析仪检测各组患者空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油水平。

1.2.2 骨密度测定 采用美国Hologic Discover公司的双能X线骨密度仪，测量各组患者腰椎（L1～4）、左侧股骨颈、股骨大粗隆骨密度（g/cm2），并对骨质增生骨密度进行修正。检查前嘱受试者取下随身佩戴的高密度物品，记录受试者出生年月，测量身高和体质量。骨密度检测均由同一位技术人员进行。

1.2.3 骨代谢标志物测定 晨起空腹采集静脉血4 ml，4 000×g离心5 min，取上清液，采用瑞士罗氏公司的电化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒测定各组患者Ⅰ型原胶原N端前肽（procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide，PINP）、Ⅰ型胶原C端交联肽（C-terminal crosslinking telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX）水平。

1.2.4 炎性因子IL-6水平测定 晨起空腹采集静脉血3 ml，4 000×g离心5 min，取上清液，采用美国BD公司的酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒检测血清IL-6水平。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步组间两两比较采用LSD-t法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 3组患者一般资料比较（±s）Table 1 Comparison of general data among the three groups

表1 3组患者一般资料比较（±s）Table 1 Comparison of general data among the three groups

组别 例数 年龄（岁） 骨质疏松症病程（年） 体质指数（kg/m2） 空腹血糖（mmol/L）总胆固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）A 组 57 63.6±4.8 8.0±1.2 26.6±5.9 6.62±0.48 4.96±0.56 1.74±0.26 B 组 54 62.4±4.6 8.4±0.5 28.0±7.4 6.61±0.44 5.01±0.63 1.69±0.31 C 组 53 62.8±4.3 8.0±1.5 25.5±2.6 6.60±0.70 4.82±0.68 1.79±0.28 F值 0.845 2.474 2.001 0.673 1.040 0.282 P值 0.432 0.087 0.139 0.547 0.356 0.755

表2 3组患者各部位骨密度比较（±s，g/cm2）Table 2 Comparison of bone mineral densities among the three groups

表2 3组患者各部位骨密度比较（±s，g/cm2）Table 2 Comparison of bone mineral densities among the three groups

注：与A组比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05

组别 例数 L1 L2 L3 L4 股骨颈 股骨大粗隆A 组 57 0.658±0.058 0.667±0.054 0.662±0.054 0.671±0.052 0.614±0.051 0.552±0.043 B 组 54 0.649±0.044a 0.656±0.044a 0.644±0.067a 0.648±0.054a 0.599±0.049a 0.543±0.052a C 组 53 0.629±0.045ab 0.637±0.058ab 0.631±0.068a 0.645±0.047ab 0.585±0.051ab 0.524±0.050ab F值 5.132 4.813 3.532 3.923 5.145 4.971 P值 0.007 0.009 0.032 0.022 0.007 0.008

2 结果

2.1 3组患者各部位骨密度比较 3组患者L1～4、股骨颈、股骨大粗隆骨密度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中B组和C组患者L1～4、股骨颈、股骨大粗隆骨密度较A组降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；C组患者L1、L2、L4、股骨颈、股骨大粗隆骨密度较B组降低，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2 3组患者骨代谢标志物及IL-6水平比较 3组患者PINP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者CTX、IL-6水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中B组和C组患者CTX、IL-6水平较A组升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；C组患者CTX、IL-6水平较B组升高，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 3组患者骨代谢标志物及IL-6水平比较（±s）Table 3 Comparison of bone metabolic markers and IL-6 among the three groups

表3 3组患者骨代谢标志物及IL-6水平比较（±s）Table 3 Comparison of bone metabolic markers and IL-6 among the three groups

注：PINP=Ⅰ型原胶原N端前肽，CTX=Ⅰ型胶原C端交联肽，IL-6=白介素6；与A组比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05

组别 例数 PINP（μg/L） CTX（μg/L） IL-6（ng/L）A组 57 33±12 260±93 19.6±7.7 B 组 54 36±11 280±82a 21.2±7.0a C 组 53 38±11 310±80ab 23.8±5.6ab F值 1.963 4.823 5.526 P值 0.144 0.009 0.006

3 讨论

骨质疏松症是一种以低骨量及骨组织微结构破坏为特征、骨脆性增加及易骨折的代谢性疾病［7］。双能X线骨密度测量是目前公认的骨密度测定方法，其检测值可作为骨质疏松症诊断的金标准［8］，其优点为精确度、稳定性高，放射线剂量低，但存在滞后性，不能早期发现骨质疏松症，此外其只反映骨矿物质含量，不能反映骨代谢的变化情况，因此其对于骨质疏松症的药物治疗评价有一定局限性。骨代谢标志物能反映机体短期内骨代谢、骨重建的变化，与骨丢失、骨合成的速度密切相关［9］。因此检测骨代谢标志物的变化有利于骨质疏松症患者选择合适的治疗药物及对治疗后疗效的评估［10］。

关于高血压与老年人骨质疏松症相关性的研究既往已有报道，YANG等［11］研究发现，年龄50岁以上的绝经期女性，H型高血压组股骨颈骨密度明显低于非H型高血压组。史大治等［12］研究发现，156例老年男性H型高血压患者骨密度明显低于非H型高血压患者。ENNEMAN等［13］研究结果表明，体内血同型半胱氨酸水平升高可引起骨量减少甚至骨质疏松症。本研究结果表明，H型高血压合并骨质疏松症患者L1、L2、L4、股骨颈、股骨大粗隆骨密度均低于单纯骨质疏松症及普通高血压合并骨质疏松症患者，表明骨质疏松症若同时合并H型高血压，会明显降低骨密度，两者之间存在极为密切的关系。

VAN BALLEGOOIJEN等［14］研究结果表明，H型高血压患者体内存在明显的骨代谢标志物异常。人体90%骨有机质成分是由Ⅰ型胶原组成，正常时Ⅰ型胶原被降解极少，但在病理状态下，破骨细胞的活性极大增强，大量降解Ⅰ型胶原。CTX即Ⅰ型胶原C端交联肽，是Ⅰ型胶原降解释放出的小肽片段，其可以良好地反映骨吸收水平，是特异性的骨吸收标志物［15］。本研究中H型高血压合并骨质疏松症患者CTX水平高于单纯骨质疏松症及普通高血压合并骨质疏松症患者，表明H型高血压合并骨质疏松症患者体内破骨细胞活性明显增强，骨吸收显著增加。

PINP是在Ⅰ型胶原合成过程中释放出来的，可以反映新合成的Ⅰ型胶原蛋白的变化，当成骨细胞合成增加时，PINP水平上升，其是反映骨形成敏感且特异性的指标［16］。陈倩等［17］研究发现，老年骨质疏松症患者PINP水平高于骨量正常者，本研究结果显示：与单纯骨质疏松症患者相比，H型高血压合并骨质疏松症患者体内PINP水平有所增加，成骨细胞活性有所增强，但差异并不显著。

高血压及血压变异通过增加内皮细胞因子的表达，刺激炎性因子释放，而引起靶器官损害。血压变异与血管损伤及相关炎性因子如IL-6等有关，在老年高血压患者中尤以IL-6最为相关［18］。IL-6可通过自分泌、旁分泌等作用，影响破骨细胞和成骨细胞的分化、增殖和凋亡，调节骨质重建。本研究中H型高血压合并骨质疏松症患者IL-6水平明显高于单纯骨质疏松症及普通高血压合并骨质疏松症患者，说明H型高血压合并骨质疏松症患者体内，炎性因子的释放明显增多，进而引起血管内皮的损伤，甚至引起靶器官损害。

综上所述，绝经后女性体内骨吸收和骨形成均显著增加，呈高转换型骨代谢状态。H型高血压既可使CTX显著增加，破骨细胞活性显著增强；亦可使PINP稍增加，成骨细胞活性稍增强；此外还可以使炎性因子IL-6显著增加，但体内骨吸收显著大于骨形成，引起骨密度的下降，导致骨质疏松症加重。因此及早对H型高血压合并骨质疏松症患者进行骨代谢标志物及IL-6的测定，有利于加强对H型高血压患者的血压控制、尽早开始降血同型半胱氨酸治疗及选择合适的抗骨质疏松症治疗方案。

作者贡献：陈宇宁、魏鹏进行文章的构思与设计，数据整理，撰写论文；施毕旻进行研究的实施与可行性分析，论文的修订；陈宇宁进行数据收集，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；钱珂进行统计学处理；丁怡进行结果的分析与解释。

本文无利益冲突。