认知联合运动疗法干预阿尔茨海默病及轻度认知障碍老年人的Meta分析

陈宇婧，杜世正，丁欢，李玮彤，徐桂华

本研究意义：

Meta分析表明体育锻炼有助于维持和改善健康老年人的认知功能，也有动物实验证实运动会增加前额皮质和前海马的体积，并且能增强神经功能和血管生成，降低心血管危险因素，但目前对轻度认知障碍或痴呆老年人的相关研究较少。由于人体动力学和认知发展相互依存、密切相关，本研究针对认知结合运动的联合疗法，筛选出国内外相关随机对照试验进行Meta分析，发现联合疗法对于老年患者的认知功能水平、日常生活能力、抑郁水平、执行功能、记忆力与注意力等方面均有不同程度的改善，并且此方法简便易廉，适合临床推广应用。

随着人口老龄化速度的加快，阿尔茨海默病（AD）患病人数日趋增多，报告显示2015—2050年，全球AD患病人数将从4 600万人成倍增长至1.315亿人［1］，可见AD是当今全球人类面临的重大难题。截至2017年，我国AD患病人数约为780万，居世界第1位［2］。轻度认知障碍（MCI）是介于健康老年人和AD老年人的中间阶段［3］，主要症状为渐进性衰退，表现为记忆功能受损。AD及MCI均严重地影响患者生活，给家庭、社会带来较大的精神和经济负担，但两者发病机制尚不明确，缺乏有效的治疗手段，用药效果不显著且安全性有待论证，所以非药物干预是近年研究的热门。

研究表明神经可塑性和认知补偿能力可能是非药物干预效果的基础［4］，参加多模态活动的老年人发展为AD的可能性更小［5］，但并非项目随意组合就能够产生效果。有证据表明，前额叶皮层和小脑皮质分别与认知和动力学有关，皮质间的交互作用反映出动力学和认知发展相互依存、密切相关［6-7］。目前，国内关于认知联合运动疗法干预AD及MCI效果的相关研究及文献较少，为进一步客观评价其疗效，本研究对国内外相关随机对照试验（RCT）进行Meta分析，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 由两名研究人员计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EBSCO、CINAHL、EMBase、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网，并采用文献追溯法进行补充，检索时间为建库至2018年5月。采用主题词和自由词相结合的方式，检索语种限定为中、英文，包括未公开出版或刊登的灰色文献，以“dementia/Alzheimer disease/senile dementia/cognitive defect/cognitive dysfunction/cognitive disorder”“exercise/physical training/physical activity/resistance training/physical exercise/aerobic therapy/progressive resistance training/resistance exercise/cognitive therapy/cognitive stimulation/memory training/emotional behavior therapy/cognitive behavior therapy”“multimodal/combined/cognitive-motor/dual-task”“randomized controlled trial/controlled clinical trial/randomized/placebo/clinical trials as topic/randomly/trial”为英文检索词，以“痴呆/阿尔茨海默病/混合性痴呆/认知障碍/认知受损”“运动/身体锻炼/活动/抗阻运动/有氧运动/认知疗法/认知刺激/记忆训练/情绪行为疗法/认知行为疗法”“联合/联合疗法/多模态/多任务/综合”为中文检索词。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象为符合AD诊断标准［8］或经精神状况检查表［9］评定存在MCI的老年人，并且治疗组和对照组基线资料具有可比性；（2）干预方法：治疗组采用认知联合运动疗法，对照组采用常规运动、康复和护理等；（3）观察指标包括认知功能〔简易精神状态检查量表（MMSE）评分、阿尔茨海默病认知量表（ADAS-COG）评分〕、日常生活能力〔日常生活能力量表（ADL）评分、扩大日常生活活动量表（E-ADL）评分、肯尼自我护理评估（KSCE）评分、改良Barthel指数（MBI）〕、抑郁水平〔老年抑郁量表（GDS）评分、韩国版老年抑郁量表（K-GDS）评分、康奈尔痴呆抑郁量表（CSDD）评分〕、执行功能（言语流利性、独立站立与平衡能力、疾病影响程度）、记忆力与注意力〔Rivermead行为记忆测试（RBMT）、日常注意力测试（TEA）、Rey-Osterrieth复杂图形记忆测验（ROCFT）〕、实验室检查；（4）研究类型为RCT；（5）语种限制为中、英文；（6）重复报告的研究采用滚雪球方法纳入。排除标准：（1）研究对象为由创伤性脑损伤或占位性病变引起的痴呆，单纯血管性痴呆，严重视听障碍，严重精神障碍或痴呆、癫痫，无法合作，伴有严重心、肝、肾等疾病，结构或功能性肢体损伤，小学及以下文化程度，依从性差，不能耐受、接受治疗；（2）结果判断指标定义不明确、分类错误、统计学方法有误；（3）不能提取相关数据的研究，包括未获得全文、会议记录、文献评论、信件等；（4）偏倚等级为C级。

1.3 质量评价和资料提取 采用标准化数据提取表提取数据，主要提取的数据包括：第一作者、地区、发表时间、疾病、组别、例数、干预措施、治疗方案、形式、结局指标。由两名研究人员独立进行文献筛选和资料提取后交叉核对，如有分歧通过第三方决定。采用Cochrane评价手册5.1.0的评价偏倚风险标准［10］评价纳入文献，包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、是否描述失访、结果数据的完整性、选择性结果报告、其他偏倚7个条目。7个条目均符合为A级，提示低度偏倚风险；部分条目符合为B级，提示中度偏倚风险；7个条目均不符合为C级，提示高度偏倚风险。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.0软件进行统计学分析。测量工具相同的计量资料采用加权均数差（MD）及其95%可信区间（CI）表示，否则采用标准化均数差（SMD）及其95%CI表示；计数资料采用相对危险度（RR）及其95%CI表示。采用I2值和Q检验对纳入研究的异质性进行评价，若P≥0.10，I2＜50%时，表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；若P＜0.10，I2≥50%时，表示各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行分析；对异质性明显的文献进行亚组分析或敏感性分析或描述性分析；临床试验提供数据不足采用描述性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

图2 两组MMSE评分比较的森林图Figure 2 Forest plot of the comparison of MMSE scores between two groups

图3 两组ADAS-COG评分比较的森林图Figure 3 Forest plot of the comparison of ADAS-COG scores between two groups

图4 两组日常生活能力评分比较的森林图Figure 4 Forest plot of the comparison of activity of daily living scores between two groups

2 结果

2.1 文献检索结果及文献特征 初步检索出相关文献1 070篇，采用NoteExpress 3.2软件排除重复文献后获得746篇；阅读文题和摘要后获得33篇；阅读全文后，最终纳入13篇RCT［11-23］。共纳入患者919例，812例完成研究，失访率为11.6%。文献筛选流程图见图1，纳入文献基本特征见表1。

2.2 质量评估 4篇文献［11，16-17，22］使用了计算机随机数字表法；4篇文献［11，14，17，22］使用了分配隐藏；3篇文献［11，17，22］为双盲设计，且文献均说明了研究过程中病例失访情况，研究方法学质量相对较高；3篇文献［11，17，22］为 A 级，其余文献［12-16，18-21，23］为 B 级。质量评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 认知功能水平

2.3.1.1 MMSE 评分 6篇文献［13，18-22］报道了MMSE评分，各研究间无统计学异质性（P=0.24，I2=26%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗组MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义〔MD=0.73，95%CI（0.09，1.38），P=0.03，见图 2〕。

2.3.1.2 ADAS-COG评分 2篇文献［11，17］报道了MCI患者的ADAS-COG评分，各研究间无统计学异质性（P=0.48，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗组MCI患者的ADAS-COG评分低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.30，95%CI（-1.65，-0.95），P＜0.000 01〕。2 篇文献［12，22］报道了AD患者的ADAS-COG评分，各研究间无统计学异质性（P=0.31，I2=4%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组AD患者的ADAS-COG评分比较，差异无统计学意义〔MD=-0.32，95%CI（-0.69，0.05），P=0.09，见图3〕。

2.3.2 日常生活能力 7篇文献［12-15，20，22-23］报道了日常生活能力评分，其中 4篇［13，20，22-23］采用ADL，1篇［12］采用 E-ADL，1 篇［14］采用 KSCE，1 篇［15］采用MBI，各研究间有统计学异质性（P=0.005，I2=68%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗组日常生活能力评分高于对照组，差异有统计学意义〔SMD=0.43，95%CI（0.02，0.85），P=0.04，见图 4〕。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3.3 抑郁水平 6篇文献［13-16，21-22］报道了抑郁水平，其中 3 篇［14，21-22］采用 GDS，1 篇［15］采用 K-GDS，2篇［13，16］采用CSDD，各研究间有统计学异质性（P=0.004，I2=71%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗组抑郁水平低于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-0.85，95%CI（-1.37，-0.34），P=0.001，见图5〕。

2.3.4 执行功能

2.3.4.1 言语流利性 3篇文献［11，13，20］报道了言语流利性，各研究间无统计学异质性（P=0.50，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗组言语流利性高于对照组，差异有统计学意义〔SMD=0.81，95%CI（0.38，1.24），P=0.000 2，见图 6〕。

2.3.4.2 独立站立与平衡能力 2篇文献［14，21］采用Berg平衡量表评估独立站立能力，YOON等［14］研究显示，治疗组干预12周后独立站立能力评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；BURGENER等［21］研究显示，两组干预20周后独立站立能力评分比较，差异无统计学意义（P=0.87）。YOON等［14］采用跌倒效能量表（MFES）评估不跌倒自我确认程度，结果显示，治疗组不跌倒自我确认程度高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。FERI等［16］研究显示，治疗组干预24个月后单腿站立时间（SIP）长于对照组，差异有统计学意义（P=0.02）。

表2 纳入文献的偏倚风险评估Table 2 Evaluation results of bias risk of the included studies

图5 两组抑郁水平比较的森林图Figure 5 Forest plot of the comparison of depression level between two groups

图6 两组言语流利性比较的森林图Figure 6 Forest plot of the comparison of verbal fluency between two groups

2.3.4.3 疾病影响程度 FERI等［16］采用健康状况调查简表（SF-36）评估活动能力、自立能力、社会交往、情绪行为、警觉行为、饮食、工作、睡眠和休息、家务管理、文娱活动，结果显示，治疗组干预24个月后SF-36评分高于对照组，差异有统计学意义（P=0.02）。MACI等［13］采用额叶功能评定量表（FAB）评估概念化、心理灵活性、程序性控制、对干扰的敏感性、环境自主性，结果显示，治疗组干预后FAB总分高于干预前，对照组干预后FAB总分低于干预前。

2.3.5 记忆力与注意力 KOUNTI等［18］通过Rivermead行为记忆测试（RBMT）评估新技能学习、空间记忆、听觉记忆、视觉记忆、前瞻性记忆、日期和定向，采用日常注意力测试（TEA）检测患者反应能力、分配性注意能力，采用Rey-Osterrieth复杂图形记忆测验（ROCFT）测试患者视觉空间能力，结果显示，治疗组干预后RBMT得分与干预前比较，差异无统计学意义（P=0.05）；治疗组干预后TEA得分、ROCFT得分均高于干预前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组干预后RBMT得分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.6 实验室检查 VENTURELLI等［19］研究显示，治疗组干预后皮质醇水平低于干预前，差异有统计学意义（P＜0.05）；单纯运动组干预后皮质醇水平低于干预前，差异有统计学意义（P＜0.05）；但治疗组与单纯运动组干预后皮质醇水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。有研究显示，治疗组干预7个月后行磁共振成像（MRI）显示海马体及周围容积无增大；治疗组海马体旁区域内侧颞叶脑血流值（CBF）大于对照组，差异有统计学意义（P=0.001）［17］。

2.4 发表偏倚 由于本研究纳入文献较少，不能直接采用漏斗图评估发表偏倚，故本研究可能存在潜在的发表偏倚。

3 讨论

3.1 认知联合运动疗法对AD的干预效果 Meta结果显示，认知联合运动疗法对患者认知功能有一定的改善作用；对患者的日常生活能力、抑郁水平均有改善作用；而对患者的独立站立与平衡能力、言语流利性、对疾病的影响程度效果不显著，但较治疗前均有所改善；记忆力与注意力方面，仅有2篇文献［14，18］有相关报告，且效应极小，说明干预对患者的记忆力与注意力的改善效果不理想，但仍需进一步研究证明。

认知联合运动疗法可改善MCI患者的认知功能并延缓其症状恶化，但对于AD患者的效果并不明确，因此对痴呆症状的早期识别与干预至关重要。然而，文献评分均未细化，且干预措施各有不同，削弱了文献间可比性，也无法辨别干预对认知能力起作用的具体模块。

患者日常生活能力下降会导致生活质量降低、增加长期护理的费用。Meta分析结果显示，认知联合运动疗法可使患者日常生活能力得到改善、稳定或延缓下降速度，且这种影响是持续的［12］。

AD患者易出现抑郁症状，抑郁一方面升高了发病率、病死率甚至自杀率［24］，另一方面加重了医疗和经济负担，认知联合运动疗法在改善认知和身体机能的同时，建立了患者与他人沟通的桥梁，提供了社交的机会，构建了患者、照顾者、治疗师、同伴之间的良性支持系统。

执行能力方面，首先，YOON等［14］采用认知结合有氧运动的模式能有效提升患者独立站立与平衡能力，而BURGENER等［21］运用认知结合太极拳的方式则显示阴性结果，提示结果的差异性可能与运动方式、干预时间等有关，需进一步试验论证。其次，认知联合运动疗法能显著提升患者的言语流利性，目前语言功能受损已公认是AD早期特征之一，并有其特殊的模式及演变过程，涉及口语表达、复述、理解、命名、阅读及书写等各个方面［25］，相较于目前的语言康复训练、药物治疗、经颅刺激疗法等，认知联合运动疗法更简便易廉且无并发症。2篇文献［13，16］通过SIP、FAB综合评定患者的执行功能，差异均具有统计学意义。然而，该指标仍需扩大研究数量进一步验证。

对于实验室检查，仅有2篇文献［17，19］分别探究了患者皮质醇水平与MRI变化，体内皮质醇水平与痴呆认知功能相关，皮质醇过高会导致记忆力衰退、抑郁、脑损伤等，是痴呆的危险因素之一。VENTURELLI等［19］研究显示，患者皮质醇水平较干预前有较大改善，但与单纯疗法相比并无增益。今后应重点关注生物学标志物、多模态影像学和神经电生理学等特征性指标。

3.2 认知联合运动疗法与单一疗法的比较 仅有2篇文献［11，19］进行了联合与单一疗法的四组比较，其中，FIATARONE等［11］对MCI患者干预18个月后，发现高强度渐进抗阻训练（PRT）组对患者执行功能的提升比联合组高74%，整体功能提升比联合组高48%，两组间认知功能的改善无显著差异，各指标均优于认知组，作者认为可能由于PRT运动强度大，联合干预对患者来说是身心的挑战，压力过度导致联合组效果不如预期。VENTURELLI等［19］对AD患者干预12周后发现联合组与运动组的行为障碍和躁动症状均显著减少，联合组稍高于运动组，两组间认知功能的改善则无显著差异，各指标均优于认知组，与已有研究结果差异大，不论是健康［26-27］或是认知障碍［28］的老年人，结果均显示认知联合运动疗法效果显著优于单一疗法。由此可见，要使联合效应增强，需对认知和干预的方式做出界定。认知疗法包括认知刺激、认知训练和认知康复，但严格依照方法进行分类的研究不多，且每一种方法在具体操作中常有交叉，所以是否需要对认知干预进行分类是值得商榷的［29］；而运动的形式更为多样，应考虑两个最重要的变量：强度和持续时间。

目前，国内外研究主要集中在认知或运动单一疗法干预痴呆及MCI老年人，对于二者的联合疗法研究极为少数。Meta分析表明，运动疗法可轻至中度提升痴呆患者的认知功能［30］；再者，Meta分析得出认知联合运动疗法可中度提升健康老年人的整体认知水平，并且轻度改善其视觉空间能力、记忆力、执行功能和注意力［31］。因此，认知联合运动疗法干预痴呆及MCI患者应成为未来研究的重点，也应探究与其他干预方式进行融合的多模式干预的疗效，对于认知障碍人群公共健康的促进及维护具有普适意义。

3.3 局限性与启示 本次Meta分析的局限性及启示有以下几点：（1）研究的干预特征（包括训练类型、独立或双任务、干预频次、周期等）存在较大异质性，对研究结果有影响，仍不清楚最适合患者、效果最佳的方案；运动锻炼的形式更为多样，如何选择适合患者的运动方式，同时满足其需求并提升其依从性值得进一步探讨；（2）仅有2篇文献进行多组对照，比较联合疗法与单一疗法的差异，严格按照方法学要求开展更多的RCT予以验证哪些功能域受益于联合干预。（3）AD是长期慢性病，有难以逆转、干预效果不显著的特点，而大部分试验干预时间较短，且随访时间各不相同，未来研究应该关注联合疗法的长期效应，增加干预时间，并进行长期、定期的随访。（4）观察结局指标不一致，应制定使用更全面的评估量表与评价方法。（5）本研究检索的语言为中英文，可能造成文献收录不全。

4 结论

综上所述，本研究运用Meta分析，探究认知联合运动疗法干预AD及MCI老年人的疗效，认为认知联合运动疗法可不同程度地改善或缓解老年患者的认知功能水平、日常生活能力、抑郁水平、执行功能、记忆力与注意力等，具有较好的临床疗效，并且具备经济性及可及性的特点，因而联合疗法值得临床借鉴。本研究纳入13篇文献，样本量大且文献质量较高，但其干预方式、强度、时间、治疗依从性、评价指标等因素的差异，使结果的解释复杂化。未来尚需要更多设计严谨的多中心和大样本RCT进一步验证，提升原始资料的证据等级，以期为临床治疗方案的选择提供更多有价值的参考。

作者贡献：陈宇婧进行文章的构思与设计，文献/资料收集，文献/资料整理，撰写论文，论文的修订；杜世正、丁欢、李玮彤、徐桂华进行文章的可行性分析；杜世正负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。