重症帕金森病患者血浆中Aβ1—42及Tau蛋白水平与认知功能障碍的关系

杜杰 魏亮 赵西 赵莉鸽 刘峰兵

[摘要] 目的 探究重癥帕金森病（PD）患者血浆中β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）及Tau蛋白水平与认知功能障碍的关系。 方法 将2016年4月～2018年4月于重庆市开州区人民医院神经内科就诊的64例重症PD患者根据蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分分为三组：重度认知功能障碍组（13例）、轻中度认知功能障碍组（29例）、认知功能正常组（22例），比较各组血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平，并采用Pearson相关性分析PD患者血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平与MoCA评分的相关性。 结果 三组血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；重度认知功能障碍组血浆Aβ1-42水平显著低于轻中度认知功能障碍组与认知功能正常组，Tau蛋白水平显著高于轻中度认知功能障碍组与认知功能正常组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；轻中度认知功能障碍组血浆Aβ1-42水平显著低于认知功能正常组，Tau蛋白水平显著高于认知功能正常组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；Pearson相关性分析显示，血浆Aβ1-42水平与MoCA评分呈正相关（r = 0.345，P < 0.05），血浆Tau蛋白水平与MoCA评分呈负相关（r = -0.416，P < 0.05）。 结论 血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平的改变可能与PD患者认知功能障碍相关，或可将其作为PD患者发生认知功能障碍的潜在早期预测指标。

[关键词] 帕金森病；β淀粉样蛋白；Tau蛋白；认知功能障碍

[中图分类号] R742.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（c）-0170-04

Relationship of plasma levels of Aβ1-42 and Tau protein with cognitive impairment in patients with severe Parkinson′s disease

DU Jie WEI Liang ZHAO Xi ZHAO Lige LIU Fengbing

Department of Neurology， the People′s Hospital of Kaizhou District， Chongqing 405400， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship of plasma levels of β-amyloid 1-42 （Aβ1-42） and Tau protein with cognitive impairment in patients with severe Parkinson′s disease （PD）. Methods Sixty-four cases of severe PD that were treated in Department of Neurology ， the People′s Hospital of Kaizhou District from April 2016 to April 2018 were enrolled. They were divided into three groups according to the scores of Montreal cognitive assessment scale （MoCA）： severe cognitive impairment group （13 cases）， mild-to-moderate cognitive impairment group （29 cases） and normal cognitive function group （22 cases）. The levels of plasma Aβ1-42 and Tau protein were compared among the groups. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between levels of plasma Aβ1-42 and Tau protein with the MoCA scores in PD patients. Results There were statistically significant differences in the levels of plasma Aβ1-42 and Tau protein among the three groups （P < 0.05）. The level of plasma Aβ1-42 in severe cognitive impairment group was significantly lower than that in mild-to-moderate cognitive impairment group and normal cognitive function group， while the Tau protein level of severe cognitive impairment group was significantly higher than that in mild-to-moderate cognitive impairment group and normal cognitive function group； the plasma Aβ1-42 level in mild-to-moderate cognitive impairment group was significantly lower than that in normal cognitive function group while the Tau protein level was significantly higher than that in normal cognitive function group， the differences were significant （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that plasma Aβ1-42 level was positively correlated with MoCA score （r = 0.345， P < 0.05）， and plasma Tau level was negatively correlated with MoCA score （r = -0.416， P < 0.05）. Conclusion Level changes of plasma Aβ1-42 and Tau may be associated with cognitive impairment in PD patients， or they may be used as potential early predictors of cognitive impairment in PD patients.

[Key words] Parkinson′s disease； β-amyloid； Tau protein； Cognitive impairment

帕金森病（PD）系中老年人常见神经系统变性疾病，病情随年龄增长而进行性加重，目前关于其病因的研究尚未统一，多认为与遗传、环境及患者年龄老化等多因素相关[1-2]。静止性震颤、肌张力增加等运动障碍为PD患者的主要临床表现，随着近年来人们对生活质量要求的提高，有学者将关注重点转移到PD患者认知障碍等非运动症状上[3]。血浆中β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）及Tau蛋白已被证实是阿尔兹海默病（AD）的标志性物质[4-5]。本研究旨在探究重症帕金森病患者血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平与认知功能障碍的关系，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年4月～2018年4月于重庆市开州区人民医院神经内科就诊的64例重症PD患者的临床资料，其中男41例，女23例；年龄38～84岁，平均（67.21±8.10）岁；病程（2.35±1.31）年。纳入标准：①年龄>20岁；②符合《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》[6]诊断标准，伴有运动迟缓等典型症状表现，且Hoehn-Yahr分级为3～5级的中晚期患者；③可在医护人员指导下理解完成本研究相关量表的评价；④患者或家属知情，自愿签署同意书。排除标准：①严重心、肝、肾功能障碍；②合并血液系统疾病及恶性肿瘤患者；③脑外伤、药物等因素引发的继发性PD；④失语、谵妄、精神障碍等影响认知功能的疾病；⑤符合《精神障碍诊断与统计手册》[7]中痴呆的诊断标准；⑥AD、血管性痴呆等其他类型痴呆。

1.2 方法

根据蒙特利尔认知评估量表（MoCA）[7]评价入组重症PD患者的认知功能水平，以MoCA评分≤15分为重度认知功能障碍，MoCA评分>15～25分为轻中度认知功能障碍，以MoCA评分>25分为认知功能正常。

1.3 观察指标

抽取入组患者空腹静脉血5 mL置于聚丙烯EDTA抗凝管，在4℃低温条件下离心分离上清（1000 r/min离心5 min，离心半径5 cm），存入-80℃冰箱保存。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平，试剂盒由上海酶研生物技术公司提供（批号：20130115）。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0对所得数据进行统计学分析，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用F检验，组间两两比较采用t检验；采用Pearson相关性分析研究PD患者血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平与MoCA评分的相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

根据MoCA评分将64例重症PD患者分为3组：重度认知功能障碍组（13例），轻中度认知功能障碍组（29例）及认知功能正常组（22例）。各组性别比例、年龄、病程、受教育程度、高血压史、糖尿病史及饮酒、吸烟史比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平比较

三组血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。重度认知功能障碍组血浆Aβ1-42水平显著低于轻中度认知功能障碍组与认知功能正常组，Tau蛋白水平显著高于轻中度认知功能障碍组与认知功能正常组；轻中度认知功能障碍组血浆Aβ1-42水平显著低于认知功能正常组，Tau蛋白水平显著高于认知功能正常组；差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

表2 血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平比较（x±s，pg/mL）

注：与重度认知功能障碍组比较，*P < 0.05；与轻中度认知功能障碍组比较，#P < 0.05

2.3 血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平与MoCA评分的相关性

Pearson相关性分析结果显示，血浆Aβ1-42水平与MoCA评分正相关（r = 0.345，P < 0.05），血浆Tau蛋白水平与MoCA评分负相关（r = -0.416，P < 0.05）。

3 讨论

PD是一组发病原因尚不明确的神经系统变性疾病，病情进展缓慢，以静止性震颤、运动迟缓、痴呆为主要临床表现，严重影响患者生活质量[8]。随着近年研究的进一步深入，PD患者认知障碍等非运动症状开始受到临床广泛关注。Ascherio等[9]研究发现其发病与患者年龄、受教育时间、抑郁焦虑症状等多因素相关，应在早期及时干预，尽早发现。MoCA量表是检测早期PD患者認知障碍的有效、便捷之法，与简易精神状态量表（MMSE）构架类似，进行适当改进，对执行能力及注意力的要求更高，用于筛查PD患者认知障碍具有更高的敏感性[10-12]。本研究根据MoCA评分将64例重症PD患者分为重度认知功能障碍组、轻中度认知功能障碍组及认知功能正常组三组进行统计学分析。

Aβ是由β淀粉样前体蛋白（APP）经蛋白水解产生的多肽，可由多种细胞分泌，在血液、脑脊液及脑间质液中均可检测到，而正常情况下，人体脑组织仅对Aβ微量表达，但在特定病理状态下，神经元对细胞外Aβ的清除作用降低，在细胞基质沉淀聚积后具有较强神经毒性作用，可激活星形胶质细胞和小胶质细胞，破坏血脑屏障，导致微循环障碍，是AD患者脑内老年斑周边神经元变性和死亡的早期病理特征[13-14]。1991年Kowall等将Aβ注入猴的大脑皮质，研究结果发现注射部分组织坏死，且伴有周围神经元缺失及神经角质增生。闫蓉等[15]进一步动物研究发现，Aβ对神经元的作用与其注射剂量相关。Aβ1-40及Aβ1-42是人体内Aβ的常见亚型，Aβ较之于Aβ1-40、Aβ1-42毒性更高，更易聚集[16]，形成Aβ沉淀，引发神经毒性作用，刺激磷脂酰基醇3激酶（PI3K）活性增加，导致记忆力缺失等认知障碍。本次研究中，重度认知功能障碍组血浆Aβ1-42水平显著低于轻中度认知功能障碍组与认知功能正常组，轻中度认知功能障碍组血浆Aβ1-42水平显著低于认知功能正常组。Terrelonge等[17]研究发现认知障碍患者Aβ1-42水平显著低于健康对照组，与本研究结果一致。

Tau蛋白是神经细胞骨架成分中含量最高的微管蛋白，可稳定存在于神经元轴突中，通过与微管蛋白结合形成轴突的基本结构，并保证微管结构与功能的稳定性，以维持神经细胞胞体及轴突间的物质转运[18，21]。Aβ及Tau蛋白的研究最早开始于AD相关研究，AD作为一种以进行性记忆障碍及认知功能减退为早期表现的神经功能退行性疾病，与Aβ在神经元内沉积及Tau蛋白过度磷酸化密切相关，这是AD发病的两大主流学说[19，22]。Shekhar等[20]研究中认知障碍患者Tau蛋白及磷酸化Tau蛋白水平均显著高于健康对照组，与本研究结果一致，本研究重度认知功能障碍组血浆Tau蛋白水平显著高于轻中度认知功能障碍组与认知功能正常组，轻中度认知功能障碍组血浆Tau蛋白水平显著高于认知功能正常组。进一步行Pearson相关性分析结果提示血浆Aβ1-42水平与MoCA评分呈正相关（r = 0.345，P < 0.05），血浆Tau蛋白水平与MoCA评分呈负相关（r = -0.416，P < 0.05）。但本研究仍有一定局限性，如样本量较小，未进一步深入研究血浆Aβ1-42及Tau蛋白间的相关性，有待后续开展大规模的多中心临床研究佐证。

综上所述，认知功能障碍作为PD患者的常见非运动症状，已引起了临床重视，而血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平与PD患者认知功能障碍具一定相关性，或可作为预测PD患者发生认知功能障碍的参考指标。

[参考文献]

[1] 陈旭，耿翔.帕金森病发病机制新进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2014，16（9）：897-898.

[2] Kalia LV，Lang AE. Parkinson′s disease [J]. Lancet，2015， 386（9996）：896-912.

[3] 唐红梅，张玉虎，王丽娟.脑白质损害与帕金森病认知功能障碍的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2014， 16（3）：327-329.

[4] 徐菁，陈生弟.阿尔茨海默病中Tau蛋白和Aβ相互作用的研究进展[J].中国神经精神疾病杂志，2014，40（4）：251-254.

[5] Terziogluusak S，Negis Y，Karabulut DS，et al. Cellular model of Alzheimer′s disease：Aβ1-42 peptide induces amyloid deposition and a decrease in topo isomerase IIβ and Nurr1 expression [J]. Current Alzheimer Research，2017， 14（6）：636-644.

[6] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病的诊断标准（2016版）[J].中华神经科杂志，2016，49（4）：268-271.

[7] 美国精神医学学会.精神障碍诊断与统计手册（案头参考书）[M].北京：北京大学出版社，2014：117-178.

[8] 高靓，张玉虎，王丽娟.帕金森病与神经免疫炎症研究的新进展[J].临床神经病学杂志，2014，27（3）：234-236.

[9] Ascherio A，Schwarzschild MA. The epidemiology of Parkinson′s disease：risk factors and prevention [J]. Lancet Neurology，2016，15（12）：1257-1272.

[10] 李政.帕金森病病因及发病机制的进展研究[J].国际神经病学神经外科学杂志，2014，41（4）：345-348.

[11] 陈文鑫，邓远飞，吴学良，等.MoCA量表在帕金森病轻度认知障碍筛查中的应用价值[J].卒中与神经疾病，2017， 24（2）：142-143.

[12] 徐珊瑚，林阁，朱银花，等.蒙特利尔认知评估量表在帕金森病伴轻度认知功能障碍患者中的应用研究[J].中国康复医学杂志，2015，30（3）：251-254.

[13] 韩丽珠，王文静，褚忠海，等.轻度认知障碍患者脑脊液中β-淀粉样蛋白42及磷酸化Tau蛋白的水平检测及意义[J].实用医学杂志，2014，30（19）：3079-3081.

[14] 王治国，战莹，武晓丹，等.血浆β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病早期诊断中的临床价值[J].标记免疫分析与临床，2017，24（9）：976-978.

[15] 闫蓉，刘艾林，杜冠华.新型抗AD活性化合物DL0410降低Aβ毒性作用机制研究[J].中国药理学通报，2015， 31（b11）：204-205.

[16] 黄海，陈丽君，陈立艺，等.Aβ1-42寡聚体对大鼠认知功能的影响和神经毒性分析[J].解剖学杂志，2015，38（6）：698-701.

[17] Terrelonge JM，Marder KS，Weintraub D，et al. CSF β-amyloid 1-42 predicts progression to cognitive impairment in newly diagnosed Parkinson disease [J]. J Mol Neurosci，2016，58（1）：88-92.

[18] Smolek T，Madari A，Farbakova J，et al. Tau hyperphosphorylation in synaptosomes and neuroinflammation are associated with canine cognitive impairment [J]. J Comp Neurol，2016，524（4）：874-895.

[19] 王琦.Aβ蛋白和tau蛋白與阿尔茨海默病的相关性研究进展[J].医学综述，2013，19（11）：1921-1923.

[20] Shekhar S，Kumar R，Rai N，et al. Estimation of Tau and Phosphorylated Tau181 in Serum of Alzheimer′s Disease and Mild Cognitive Impairment Patients [J]. Plos One，2016，11（7）：e0159099.

[21] 曹帆帆，张登海，王莹，等.NAC对Aβ25-35诱导SH-SY5Y细胞Tau蛋白过度磷酸化影响的研究[J].临床和实验医学杂志，2016，15（20）：1984-1987.

[22] 吴煜，邹显巍，罗嫚.帕金森病治疗的新进展[J].河北医学，2017，23（9）：1573-1577.

（收稿日期：2018-03-01 本文编辑：金 虹）