20例嵌合型Turner综合征的辅助生殖助孕及相关文献复习

许咏乐，孟庆霞，邹琴燕，杨慎敏，偶健，张芹，王玮，李红

(南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院生殖中心，苏州 215000)

Turner综合征(Turner syndrome)又名先天性卵巢发育不全或性腺发育不全综合征，1938年由美国的Turner[1]医生首先报道，是由于X染色体数目异常或结构畸变所导致的性染色体疾病，是造成女性不孕及器官发育不良的主要原因之一。在活产女婴中的发生率为0.02%～0.04%[2]，其中约50%是45，X核型，其余为不同程度的嵌合体或X染色体的结构改变。本文回顾性分析我院收治的20例嵌合型Turner综合征患者的辅助生殖助孕过程，并对相关文献进行复习，以提高对该类患者生育及助孕问题的认识。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2011年4月至2017年10月于苏州市立医院生殖中心收治的20例因不孕症要求行辅助生殖助孕的嵌合型Turner综合征患者。

二、研究方法

结 果

一、一般情况及临床资料

20例患者年龄27～39岁，平均年龄(33.10±4.44)岁。外周血染色体表现为不同程度的嵌合型Turner综合征(表1)。除病例8、病例10，其余18例均行荧光原位杂交技术进一步验证嵌合比例。病例3为高比例嵌合的Turner综合征，其余均为低比例嵌合体。

表1 染色体核型及卵巢储备情况

20例患者均有自发的月经周期，第二性征发育正常，智力正常，身高体重未见明显异常。B超提示均有正常的子宫及内膜发育。经全面的体格检查及妇科专科检查，除病例14有多囊肾、多囊肝、慢性高血压，其余病例均未发现有生殖系统或其他脏器的异常。

不孕年限1～20年，原发不孕12例，继发不孕8例(表2)。病例8和病例12均有1次自然分娩史，病例12还有1次自然流产史，病例7有3次宫外孕史。表2中其余流产史均为社会因素的药物流产或人工流产。20例患者中，有6例表现为卵巢储备功能下降(DOR)，有4例曾行2～4个周期的IUI未孕。

表2 基本情况及不孕因素

二、辅助生殖治疗情况及结局

20例患者因不孕症来我中心要求行IVF-ET助孕。在IVF治疗之前，严格排除了心血管畸形，确认可以耐受妊娠。告知在IVF过程中可能存在低反应、卵母细胞不成熟、胚胎质量差、活产率低、流产率高及生育非整倍体患儿的风险；IVF助孕成功后易并发妊娠高血压，从而导致早产、胎儿生长受限等风险。

6例DOR患者，5例行微刺激方案促排卵，1例经反复调理且多次尝试促排后无优势卵泡生长，最终行赠卵治疗。其余14例卵巢储备正常，行长方案、拮抗剂方案或超长方案超促排卵。20例患者中，15例活产分娩正常核型子代，1例孕早期稽留流产，1例生化妊娠，3例未孕(表3)。

病例2高龄合并原发不孕，行胚胎植入前遗传学筛查(PGS)，4枚囊胚经二代测序(NGS)检测后获1枚正常胚胎，其余3枚分别为22单体、22单体、21单体合并22三体。移植正常胚胎后分娩1健康女婴(46，XX)。

表3 IVF治疗情况及结局

注：#D3胚胎评分标准[3]：根据卵裂球数目、碎片程度、卵裂球是否均匀评分

病例3[4]为高比例嵌合Turner综合征，原拟行胚胎植入前遗传学诊断(PGD)。3次微刺激方案促排卵。第1周期获卵1枚，卵母细胞退化，未行受精。第2周期获卵4枚(2枚退化，1枚裸卵，1枚正常)，单精子卵母细胞浆内注射(ICSI)后未受精。第3周期获卵1枚，ICSI后获1枚D3优胚，和患者反复沟通后，放弃PGD，胚胎移植后幸运分娩1健康男婴(46，XY)。

病例5为37岁的低比例嵌合Turner综合征，因DOR、获卵少，与患者充分沟通后，放弃PGD/PGS，第1次促排后FET 2枚D3胚胎未孕。第2次促排后FET 1枚D3胚胎，孕50余天稽留流产，绒毛染色体核型为47，XY，+13。

病例6高龄合并继发不孕，建议行PGS，患者拒绝，行常规IVF+囊胚培养，获2枚D5囊胚，新鲜胚胎移植(ET)1枚囊胚，幸运分娩1健康男婴(46，XY)。

本届展览仍由四大版块组成：西部人画西部、学术邀请展、团体邀请展及高原论坛。西部人画西部版块得到了全国范围特别是西部省份艺术家的响应。主办单位组织资深专家对应征的油画、雕塑1200余件作品，进行了严格的初评及复评工作，最终共入选作品351件，其中油画283件、获奖41件，雕塑68件、获奖24件。总体数量、质量高于往届，尤其是本届首次征集的雕塑作品，几乎均出于专业艺术家之手，其作品质量之高，具备了全国专业雕塑展览的水准。陕西美博精选出3件获奖雕塑作品放大落地，展出期间安放在馆大门前适当位置，此举为展览营造了浓郁的艺术气氛，引起观众对雕塑艺术浓厚的兴趣。

病例1、病例4、病例17和病例20获卵数和优质胚胎数均较多，患者拒绝PGD，行常规IVF，为预防卵巢过度刺激综合征风险，行全胚冷冻。该4个病例FET后，均分娩正常核型子代。

病例7因妊娠合并重度子痫前期，36+6周剖宫产娩双活胎。病例9因妊娠期肝内胆汁淤积症、胎膜早破，孕35+1周剖宫产娩双活胎，产后出血800 ml。病例14慢性高血压并发子痫前期，38+5周平产娩1健康女婴。其余病例未出现孕产期并发症。

讨 论

大多数纯合的45，X胚胎不能存活到分娩，高达99%的45，X纯合子因流产(自然流产或产前诊断后人工流产)而不能持续到分娩。存活的Turner综合征患者中，纯合45，X大约占50%，5%～10%为46，X，i(Xq)，剩余多为不同程度的嵌合体。

由于嵌合程度、受累 X 染色体片段不同，临床表现及生育力不同。临床症状的轻重主要取决于正常与异常细胞系所占的比例，正常细胞系所占比例越高，其临床异常表现越轻，近似正常个体，且能生育，但生育能力降低。但也有文献报道[5]，个别患者的临床表现与细胞核型的嵌合比例不一致。本研究中的20例患者(其中19例为低比例嵌合)均因不孕症要求IVF-ET，术前常规检查发现染色体异常，但都不具备Turner综合征的典型症状。

Hovatta[6]报道，嵌合体中仅2%～5%的患者可自然妊娠。Bryman等[7]报道，瑞典注册的482位患者中，12%有过自然妊娠史，活产率为54%。Abir等[8]报道，在可以自然妊娠的Turner嵌合体中，流产率为29%，死产率为7%。本研究以低比例嵌合为主，8例(40%)有自然妊娠史(其中2例有自然分娩史，1例有自然流产史)。

大多数Turner综合征成年后卵巢组织退化萎缩，因卵巢功能衰竭而面临不孕的问题。在卵巢功能衰竭之前，通过卵巢组织冷冻、卵母细胞冷冻对保存生育力有一定帮助，但由于配子具有较高的非整倍体发生率，其成功率尚需更多资料验证。供卵IVF是常常采用的助孕方式，具有较高的妊娠率，但流产率较高，可能是由于Turner综合征疾病本身对子宫和内膜的不良影响所致。

Turner综合征不孕患者通过自体卵母细胞IVF的妊娠率与正常人群相比下降，一般认为是由于DOR导致的。多项研究报道其自体卵母细胞IVF助孕妊娠结局与卵巢功能相似的正常人群无明显差异。Sonntag等[9]报道，低比例(<10%)性染色体嵌合女性患者ICSI助孕结局(卵巢反应、受精率、妊娠率、种植率)与对照组无明显差异。Homer等[10]报道，46例嵌合比例 6%～28%的Turner综合征患者与卵巢功能相似的人群相比，IVF/ICSI 获卵数、成熟卵率、受精率、妊娠率、早期流产率均无统计学差异。本研究中的6例DOR患者，1例行赠卵治疗未孕，其余5例(微刺激方案促排卵)自体卵母细胞IVF后，2例分娩正常核型子代，1例孕早期稽留流产，2例未孕。因此，对于卵巢功能尚未衰竭的患者，尊重患者意愿尝试自体卵母细胞IVF是有意义的。

虽然部分卵巢功能基本正常甚至DOR的患者通过自体IVF可成功妊娠，也有部分患者经历了IVF反复失败而最终需行供卵IVF。Moore等[11]报道了1例嵌合比例 17%，卵巢储备正常，行4个周期IVF，共获卵111枚(68%为未成熟卵)，共移植了7枚胚胎，均未孕。对于此类患者，建议供卵。当然，也不排除有机会自然妊娠，但仅见于个案报道。

由于Turner综合征患者有可能生育非整倍体患儿，因此有学者建议在该类患者行IVF助孕时辅以PGD技术。Onalan等[12]报道女方45，X(17)/46，XX(13)，行PGD检测4枚胚胎，结果2枚为45，X核型，2枚为正常胚胎，移植后分娩1健康女婴(46，XX)。但临床上发现，该类患者(特别是低比例嵌合体)产生正常卵母细胞的比例高于理论值，且PGD技术对胚胎有损伤，因此也有学者认为 PGD 成本效益较低。刘宁等[13]报道，不同组织中染色体嵌合程度并不一定完全一致，外周血染色体核型并不一定能真实反映生殖腺情况，细胞遗传学发现的Turner综合征患者必须结合其临床症状，给予患者正确的生育指导。本研究以低比例嵌合为主，其中有14例患者虽未行PGD/PGS，但也获得了正常核型的子代。病例2高龄合并原发不孕行PGS，检测4枚囊胚，3枚异常囊胚并非为性染色体异常。病例5因获卵少，放弃PGD，移植后因胚胎异常导致稽留流产，绒毛检测结果也并非是性染色体异常。病例3(高比例嵌合体)是非常幸运的患者，多次促排仅获1枚D3胚胎，若行PGD，最终可能会因为囊胚培养失败或胚胎活检受损而无可移植胚胎。

50%的Turner综合征伴心血管系统发育异常。Turner综合征孕妇在妊娠期间发生主动脉扩张或破裂的风险为2%，如果发现心血管系统异常则被视为是妊娠的绝对禁忌证[14]。罗恋梅等[15]建议，对Turner综合征患者常规行甲状腺功能、超声心动及肾脏超声检查。Turner综合征患者易并发妊娠高血压，并由此带来早产、胎儿生长受限、低体重儿等并发症。因此，该类患者计划妊娠前需进行全面评估，妊娠期应加强监测。本研究中，病例14孕前合并多囊肾、多囊肝、慢性高血压，孕期出现慢性高血压病发子痫前期。病例4、病例7、病例8和病例9医源性导致双胎妊娠，其中2例出现妊娠期并发症，这些是不足和今后需要改进之处。该类患者需要严格执行单胚胎移植，以最大限度降低妊娠期并发症发生的风险。

综上所述，对于嵌合型Turner的不孕患者，我们需要结合临床具体情况，给予正确的生育指导，治疗前需知情同意、充分评估。对于卵巢功能尚未衰竭者，可尊重患者意愿尝试自体卵母细胞的辅助生殖助孕。