脂肪因子omentin-1与多囊卵巢综合征的相关性

刘聪，李丽玮，韩研，董丽霞，殷秀荣

(河北省秦皇岛市妇幼保健院生殖医学科，秦皇岛 066000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是常见的生殖功能障碍及妇科内分泌紊乱疾病[1]，发病机制复杂，临床表现多样，主要表现为月经稀发、闭经、不孕、多毛、肥胖等，且患子宫内膜癌、妊娠期糖尿病、高脂血症、脂肪肝等远期并发症的风险增高[2]。约有5%～10%的育龄期女性受PCOS影响，并且在不孕患者中PCOS患者占比达15%～20%[3]。高雄激素血症和胰岛素抵抗是PCOS的主要病理生理基础[4]，因此PCOS患者除性激素紊乱外，大部分患者还存在糖脂代谢紊乱。

近年来，内脏脂肪组织做为人体最大的内分泌器官，具有调节糖脂代谢的功能已被广泛认可，脂肪因子与IR的关联性也日益受到重视[5]。omentin-1是近年来发现的脂肪因子，能促进胰岛素介导的葡萄糖摄取和转运及胰岛素受体后信号通路的Akt磷酸化[6]。本研究通过分析PCOS的血清的omentin-1水平、性激素、糖脂代谢指标等，从整体水平上探讨血清omentin-1与PCOS患者糖脂代谢的相关性，了解其在PCOS发生、发展中的作用，为PCOS的早期诊治提供科学依据。

资料与方法

一、研究对象

选取2016年3月至2017年12月在秦皇岛市妇幼保健院生殖医学科就诊的PCOS患者120例，年龄20～35岁。PCOS诊断标准参照欧洲人类生殖与胚胎学学会和美国生殖医学学会鹿特丹工作组修正的诊断标准[7]：以下3项中存在2项即可诊断PCOS：(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素血症或高雄激素的临床表现(如多毛、痤疮等)；(3)超声检查在月经周期或黄体酮撤退后出血的3～5 d进行，显示双侧卵巢均有≥12个且直径2～9 mm的小卵泡，即卵巢多囊样改变，和(或)卵巢体积增大(每侧>10 ml)。此外，诊断时还需要排除高雄激素血症的其他原因(如高泌乳素血症和甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、雄激素分泌性肿瘤等)。另外选取同时期在我院体检中心月经周期正常的健康体检者或单纯输卵管因素不孕女性128例为对照组，年龄20～35岁。本研究经伦理委员会批准，入组的所有研究对象均被详细告知本研究的目的、意义、具体实施方法并签署知情同意书。

所有研究对象均无严重呼吸系统、心血管系统、消化系统、内分泌系统、免疫系统、造血系统等原发性疾病；近1个月无服用激素类药物史。

入选的两组研究对象再分别按照WHO肥胖分类标准分为两个亚组：BMI≥25 kg/m2为超重/肥胖组，BMI 18.5～24.9 kg/m2为正常体重组，即PCOS-超重/肥胖组、PCOS-正常体重组、NC-超重/肥胖组、NC-正常体重组。

二、研究方法

1.基本资料收集：由专人负责测量并记录所有研究对象的身高(cm)、体重(kg)、腰围(腋中线肋骨下缘与髂嵴连线中点水平周径，cm)、臀围(臀部最大周径，cm)、血压(mmHg)。计算体质量指数(BMI)=体重(kg)/身高2(m2)、腰臀比(WHR)=腰围(cm)/臀围(cm)。

2.样本采集：要求研究对象禁食12 h，于月经第2～4天(闭经者行盆腔超声或阴超检查无优势卵泡时)晨抽取肘正中静脉血，离心后留取血清，置于-80℃冰箱备用。

3.血清指标检测：用CI8200全自动生化分析仪(雅培，美国)检测甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及空腹血糖(FBG)；放射免疫法测定空腹胰岛素(FINS)；免疫发光法测定雌二醇(E2)、孕酮(P)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)、睾酮(T)。

4.脂肪因子omentin-1水平测定：用酶联免疫吸附法在中心实验室检测，试剂盒由武汉华美生物科技有限公司提供，使用Multiskan MS酶标仪(Thermo，美国)进行检测。计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FBG×FIns/22.5。

三、统计学处理

结 果

一、PCOS组患者与对照组的一般临床资料比较

统计结果显示，PCOS组患者与对照组在年龄、身高、血压比较差异均无统计学意义(P>0.05)，PCOS组的体重、BMI、腰围、WHR均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

二、两组患者实验室指标比较

统计结果表明，PCOS组患者的TC、TG、FINS、HOMA-IR均高于对照组，血清omentin-1水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，而LDL、HDL、FBG差异没有统计学意义(表2)。

三、 PCOS组与对照组的性激素水平比较

PCOS组的E2、P、FSH、PRL水平与对照组比较，无显著性差异(P>0.05)；PCOS组的LH、T均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表1 PCOS组与对照组的一般临床资料比较(-±s)

注：与对照组比较，*P<0.05。WHR：腰臀比

表2 PCOS组与对照组的实验室指标比较(-±s)

注：与对照组比较，*P<0.05。TC：胆固醇；TG：甘油三酯；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；FBG：空腹血糖；FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：稳态模型胰岛素抵抗指数

表3 PCOS组与对照组的性激素水平比较(-±s)

注：与对照组比较，*P<0.05。PRL：泌乳素；T：睾酮

四、各亚组血清omentin-1比较

按照BMI≥25 kg/m2为超重/肥胖，BMI 18.5-24.9 kg/m2为正常体重来分组，PCOS组和对照组分别再分为2个亚组，4个亚组中PCOS-超重/肥胖组血清omentin-1水平最低，PCOS-超重/肥胖组与PCOS-正常体重组比较，无统计学差异，但PCOS-超重/肥胖组和PCOS-正常体重组均高于与NC-超重/肥胖组和NC-正常体重，差异有统计学意义(均P<0.05)(表4)。

表4 血清omentin-1在各亚组中的比较(-±s)

注：与NC-正常体重组比较，*P<0.05；与NC-超重/肥胖组比较，#P<0.05

五、血清omentin-1与机体各参数的相关性分析及多元逐步回归分析

Pearson相关分析显示，血清omentin-1与腰围、WHR、体重、BMI、FINS、TC、TG、HOMA-IR、LH呈负相关(r分别为-0.356、-0.148、-0.375、-0.361、-0.304、-0.267、-0.190、-0.284、-0.322)。

讨 论

研究表明，PCOS可能是一种复杂的多基因障碍疾病，具有强烈的表观遗传性，同时受环境和生活方式的影响，与腹部肥胖、IR、糖脂代谢紊乱、心血管危险因素密切相关[8]，其病因有待进一步阐明。正是由于PCOS病因复杂、发病机制不详，并且对女性的生育功能及内分泌系统有长期的影响，一直受到妇科、辅助生殖、内分泌领域专家及学者的广泛关注。

本研究中发现PCOS组的体重、BMI、腰围、WHR较对照组显著升高，提示PCOS患者较多存在超重/肥胖状态，且多为向心性肥胖。肥胖是一种脂肪在机体内过度蓄积的病理状态，尤其是内脏脂肪的蓄积是导致糖脂代谢紊乱、IR的高危因素[9]。近几十年，超重和肥胖者在全球范围内都在增加，呈现出大流行的趋势[10]。肥胖与PCOS的病理生理过程密切相关，肥胖女性，除存在促性腺激素异常、IR、高胰岛素血症外，性激素结合球蛋白、生长激素、类胰岛素生长因子降低，瘦素水平升高，影响下丘脑-垂体-性腺轴[11]。PCOS患者中约40%～70%为肥胖女性[12]，而伴有肥胖的PCOS患者通过生活方式干预降低体重后可以获得较单纯药物治疗更好的妊娠结局[13-14]。

脂肪组织作为人体最大的内分泌器官已被广泛认同，其分泌的多种脂肪因子可能与PCOS的IR、炎症、脂代谢异常、下丘脑-垂体-性腺轴的异常相关[15]。脂肪因子omentin是2003年美国马里兰大学的Yang等[16]首先发现，omentin基因位于染色体1q22-q23，内含313个氨基酸，因主要表达于网膜脂肪细胞而命名。omentin的主要促进皮下和网膜脂肪细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取和转运，并促进胰岛素受体后信号通路的Akt磷酸化。其次omentin还有抗炎和血管舒张作用[6]。omentin分为omentin-1和omentin-2，二者具有83%的氨基酸同源性，均表达于网膜脂肪细胞中，但以omentin-1在网膜脂肪组织中的表达占主导地位，同时，omentin-1也是血循环中的主要类型，发挥调节糖脂代谢的生物学作用[17]。

本研究发现PCOS组较对照组血清omentin-1水平明显降低，与以往研究结论一致[18]。在此基础上，本研究进一步将PCOS组和对照组分别按照BMI是否大于25 kg/m2分为正常体重组和超重/肥胖组，亚组分析发现超重/肥胖PCOS组血清omentin-1水平最低。由此可见，PCOS和肥胖是共同影响血清omentin-1水平的重要因素。是肥胖或者PCOS导致了机体omentin-1的消耗增加？还是omentin-1的减少在肥胖和PCOS的病理生理过程中都发挥了重要作用？孰因孰果，具体作用机制尚待进一步探讨。同时研究还发现PCOS组FPG、TC、TG、FINS明显升高，提示PCOS患者较正常人较多伴发高血糖、高脂血症、高胰岛素血症，明显存在糖脂代谢紊乱状态。而HOMA-IR能够反映机体的胰岛素抵抗程度，PCOS组HOMA-IR较对照组升高再次证明了PCOS患者普遍存在IR。那么，PCOS患者的血清omentin-1水平降低是否与IR存在关系呢？ 通过进一步相关分析发现，血清omentin-1与腰围、WHR、体重、BMI、FINS、TC、TG、HOMA-IR、LH呈负相关。血清omentin-1与腰围、WHR、体重、BMI、FINS、TC、TG、HOMA-IR 的负相关是提示omentin-1的分泌与肥胖、糖脂代谢、IR有关，并且随着肥胖的程度及IR的程度增加而下降，其下降程度可以反映PCOS患者肥胖、糖脂代谢紊乱和IR状态，其值越低，程度越重。推测其是构成IR的病理生理基础之一，可能直接参与了PCOS的发生和发展，是PCOS发生、发展的重要环节。本研究中PCOS组较对照组LH升高，T无统计学差异。考虑机体内有活性的雄激素为游离T，并非总T，而LH的升高可以间接提示PCOS组较对照组有更高的雄激素活性，故血清omentin-1与LH负相关提示雄激素可能影响到了血清omentin-1的分泌。Luque-Ramírez等[19]研究发现女性omentin水平较男性升高，认为高雄激素可能会抑制omentin的分泌。

多元逐步回归分析发现体重、腰围、TC、HOMA-IR是影响血清omentin-1水平的独立因素，这一结果说明血清omentin-1与向心性肥胖、高脂血症、IR密切相关，据此推测脂肪因子omentin-1可能参与了PCOS患者糖、脂代谢紊乱及IR的形成，但其具体机制有待探讨。

综上所述，血清omentin-1水平与PCOS关系密切，PCOS患者血清omentin-1水平降低是肥胖、胰岛素抵抗、性激素等多因素作用的结果。或许增加血清omentin-1水平可以改善胰岛素敏感性，为PCOS的诊断和治疗提供新的靶点，延缓PCOS的发生发展并预防其远期并发症。