吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的耐药时间分析

张皓珍，丁利回，雷凯春，孙明文，岳红梅（兰州大学第一医院呼吸内科，甘肃兰州730000）

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最为常见的类型，其中表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的NSCLC正成为肺癌的重要亚型，占非鳞状肿瘤的10%～15%[1]。对于这类人群，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南现已主张EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）作为一线治疗方案。吉非替尼（gefitinib）作为第一个被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗NSCLC的 EGFRTKI，现已被广泛应用于临床中。然而，实践表明，初始对吉非替尼有良好疗效的患者，最终会不可避免地发生耐药。本研究旨在观察吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者，分析无进展生存期（PFS）、耐药后的临床表现及不良反应，以期为其提供更加科学有用的诊治方案，延长NSCLC患者的存活期，提高其生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年6月至2017年6月兰州大学第一医院住院就诊的晚期NSCLC患者147例作为研究对象。纳入标准：（1）病理学明确的NSCLC患者；（2）基因检测显示EGFR突变阳性者；（3）至少有1个可测量或可评估的肿瘤病灶；（4）吉非替尼一线治疗；（5）无重要脏器功能障碍。排除标准：（1）一线治疗方案未选择吉非替尼者；（2）同一时期联合放化疗等其他抗肿瘤方案；（3）治疗不规范者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 给予所有NSCLC患者每天口服吉非替尼250 mg，定期监测病情变化，直至疾病进展（PD）或严重不良反应难以耐受时终止治疗。临床医生应严格应用单药吉非替尼抗肿瘤治疗，避免联合其他治疗方案，但对于某些不影响疗效评估的骨、脑转移可行局部放疗。每例患者在吉非替尼治疗前，均常规完善肺部及其他肺癌易转移部位的影像学检查，评估肺部原发病灶的大小及其他转移病灶的情况；完善生化学指标，明确有无重要脏器功能异常；并评估患者的临床分期、美国东部肿瘤协作组（ECOG）一般健康状态（PS）评分，明确患者身体健康状态。在吉非替尼治疗期间，每1～2个月对肺部等病灶进行影像学评估，复查肝肾功指标。

1.2.2 评价标准

1.2.2.1 疗效评估 依据RECIST1.1版标准，吉非替尼治疗期间，每1～2个月对肺、脑、骨等肺癌常见转移部位进行影像学评估，复查生化指标，评定有无肿瘤进展及药物不良反应，直至PD或严重不良反应而终止治疗。PD指目标病灶最长径总和增加大于或等于20%，且绝对值增加5 mm，或出现新病灶。但若仅一个靶病灶的最长径增加大于或等于20%，而记录到的全部靶病灶的最长径总和增长未达20%时，则不应评定为PD。

1.2.2.2 不良反应 药物毒性按照美国国立癌症研究所CTCAE 4.0版毒性分级评价标准分为1～5级。

1.3 统计学处理 应用SPSS21.0统计软件进行数据分析，不同组之间采用连续变量的独立t检验，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例特点 147例晚期NSCLC患者中83例进行了EGFR基因检测，其中EGFR突变阳性，且在吉非替尼治疗后出现耐药的患者共34例。耐药后有2例患者进行了血清耐药基因检测，结果均为T790M突变。所有患者均选用ARMS法进行EGFR基因分析。34例晚期NSCLC患者的基线特征见表1。

2.2 一线吉非替尼治疗后的PFS 所有患者的中位PFS 为 8.2 个月[95% 置信区间（95%CI）8.1～10.9]（图1）。其中女性的中位PFS为8.8个月，相对于男性，其中位PFS略长（8.8个月vs7.8个月，P=0.045）；腺癌组的中位PFS为8.2个月，而腺鳞癌组仅有1例，其PFS为1个月；吸烟患者的中位PFS为7.4个月，非吸烟患者的中位PFS为8.2个月（P=0.038）。而21外显子L858R突变与19外显子缺失人群之间的PFS比较差异无统计学意义（8.2个月vs7.2个月，P=0.052），见表2。

表1 34例晚期NSCLC患者基线特征

图1 全部患者的PFS

2.3 耐药后的临床特点 出现耐药后，多数患者在临床症状及影像学上有不同程度的表现。其中，16例（47.1%）患者出现临床症状加重，多表现为气短（41.6%）及咳嗽（33.3%）。影像学上则常表现为原发病灶（41.6%）和既往转移病灶（25.0%）的扩大。此外，有13例（38.2%）患者出现了新发转移灶，其中最常见的转移部位是肺和胸膜（29.6%）、骨（26.4%）和脑（11.7%）。对于EGFR突变阳性的患者，相比L858R突变，19外显子缺失的患者在耐药后似乎更容易出现临床症状的加重和影像学上的进展（扩大或转移），但差异无统计学意义（P=0.75）。因纳入研究的野生型仅1例，因此暂无法比较EGFR野生型和EGFR突变型患者在耐药后的临床表现。

表2 吉非替尼治疗后的PFS情况

2.4 不良反应 相对于传统治疗方式，吉非替尼具有不良反应少、耐受性好等优点。本研究中的不良反应均为1～2级，严重不良反应或死亡病例尚未出现。皮疹及腹泻是吉非替尼最为常见的不良反应。本研究中，9例（26.5%）患者出现皮疹，且主要为 2级毒性（5例，55.6%）；腹泻共 7例（20.6%），多为 1级毒性（5例，71.4%）；口腔溃疡 2例（5.9%），转氨酶水平升高1例（2.9%），后二者不良反应均较轻，均为1级损害。多数患者（12例，35.3%）的不良反应发生于服药后2～7 d。

3 讨 论

EGFR对癌细胞的分裂增殖、凋亡等方面有重要影响[2]。常常在人类多种恶性肿瘤中过度表达，在NSCLC患者中该比例可高达40%。肺癌中绝大多数患者的EGFR突变位点集中于外显子18～21区，其中最常见的类型是19外显子缺失和21外显子L858R突变[3]。这些突变常常与EGFR-TKI的敏感性和耐药性有密切关系[4]。

EGFR突变阳性的NSCLC患者是肺癌的一种重要亚型。相对于传统化疗，这类人群在使用EGFR-TKI类药物治疗时，可有效缓解症状，减轻患者的痛苦，显著延长PFS[5]。吉非替尼作为第一代EGFR-TKI，可以阻断EGFR酪氨酸磷酸化，从而达到靶向治疗的目的。因该药靶向性强、抗肿瘤活性好及不良反应少等特点，现被应用于一般状态较差的晚期NSCLC患者的一线治疗。然而，药物耐药引起的问题也成为NSCLC治疗过程中的一个巨大挑战。本研究通过对使用吉非替尼一线治疗的NSCLC患者的临床观察，着重探讨了吉非替尼耐药情况。

在本研究中，全部患者的中位PFS为8.2个月（95%CI8.1～10.9）。而既往研究表明，晚期 NSCLC患者一线化疗的中位 PFS仅为 5.4～6.6个月[5-8]。2009年，MOK等进行了第一项关于吉非替尼治疗具有特定临床特征的NSCLC患者的研究——临床Ⅲ期随机试验：易瑞沙泛亚研究（IPASS）。该试验选择了初治、不吸烟或轻度吸烟、PS评分0～2分、ⅢB或Ⅳ期的腺癌患者，并随机给予吉非替尼或紫杉醇+卡铂（TC）一线抗肿瘤方案。尽管IPASS显示了吉非替尼的整体优势（1年PFS 24.9%vs6.7%，P＜0.001），但与化疗相比，吉非替尼对EGFR突变患者效果显著，而对野生型突变患者无效。随后MAEMONDO等[7]的研究不但支持了上述结论，同时也指出吉非替尼一线治疗时的反应率优于二线治疗。提示早期应用吉非替尼治疗的效果可能优于二线或更晚期的治疗，但该设想需要在大样本或meta分析中得到验证。

此外，作者也观察了EGFR突变类型与PFS之间的关系。对于EGFR突变阳性的人群，无论是19外显子缺失还是21外显子L858R突变，在使用吉非替尼抗肿瘤时，均可获得良好的临床疗效。2017年KOYAMA等对一线EGFR-TKI治疗的74例NSCLC患者进行了疗效分析，着重比较了上述2种突变患者的总体生存率（OS）及PFS。结果显示，相比L858R突变人群，EGFR-TKI在治疗19外显子缺失的患者时，有显著延长的OS、PFS 和良好的治疗反应（P=0.024、0.031、0.045）[9]。这与之前多项研究结论一致[10-11]。然而，关于该结论尚存在争议[12]。而在本研究中，作者观察到L858R突变患者虽然有较长的中位PFS，但二者差异无统计学意义（8.2个月vs7.2个月，P=0.052）。目前，EGFR突变类型与PFS之间的关系尚无定论。

在出现耐药后，有2例晚期NSCLC患者进行了血清耐药基因检测，均提示有T790M突变，其中位PFS较总体PFS短（6.0个月vs8.2个月）。该基因突变现已证实与EGFR-TKI耐药相关[13]，其发生率高，在耐药人群中检出率大于50%。T790M突变可降低第一、二代EGFR-TKI类药物对EGFR ATP结合位点的敏感性，从而增强癌细胞复制信号，导致疾病的恶化，是NSCLC患者分子靶向抗肿瘤失败的首要原因。针对这一问题，第三代EGFR-TKI奥斯替尼随之出现，其可靶向作用于EGFR敏感突变和T790M突变患者，是目前唯一经FDA和欧洲药物管理局批准的用于转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的药物[14-15]。

本研究中，相比吸烟男性，女性腺癌、非吸烟人群的中位PFS更长（P=0.045、0.038）。这与之前多项研究得出的结论一致[5-6]。关于这一结论，已有研究证实可能是因为上述人群中EGFR突变率更高[16]。这也暗示着作者在选择吉非替尼的敏感人群时，可优先选择具有以上临床特征的患者。

当发生获得性耐药时，多数患者表现为临床症状的加重（47.1%）；影像学上则常表现为原发病灶（41.6%）和既往转移病灶（25.0%）的扩大。对于EGFR突变类型不同的患者，其在临床表现上也表现出了差异，即19外显子缺失者在耐药后更容易出现临床症状的加重和影像上的进展。

作为分子靶向药物，吉非替尼治疗时的高选择性使其在抗肿瘤过程中，对机体的损害较少。其主要表现为皮疹（26.5%）与腹泻（20.6%），药物毒性较轻，均为1～2级，且多数患者在给予对症治疗后，均可良好耐受。肺间质纤维化是其较为严重但却少见的不良反应，在世界范围内发生率和死亡率仅为0.40%、0.12%，而在日本发生率和死亡率均偏高，这可能是因为日裔或者亚裔人群具有特异的敏感基因[7]。该不良反应暂未在本研究中出现。

综上所述，虽然吉非替尼耐药问题仍是临床工作中一个很大的挑战，但对于EGFR突变阳性的人群，在选择吉非替尼一线治疗时常表现出良好的临床获益，PFS显著延长，且多数患者可良好耐受。女性、不吸烟、腺癌患者为吉非替尼的敏感人群，其对药物的抗肿瘤反应性更好，PFS更长。因此，NCCN指南现已主张吉非替尼作为EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗方案。