有氧运动和抗阻运动训练对肥胖大鼠肝脏FGF21信号通路的影响

李良 徐建方 冯连世 房华玉 王晓静

1国家体育总局体育科学研究所（北京100061）2曲阜师范大学（曲阜273165）

1 前言

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族是一类与代谢和发育密切相关的多功能细胞因子，通过旁分泌、自分泌的形式发挥生理作用[1]。其中，成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种具有激素作用的内分泌因子，在糖、脂代谢的调节中发挥着重要作用[2]。FGF21主要由肝脏分泌，胰腺、白色脂肪、骨骼肌及心脏也都可以表达FGF21[3]。临床研究显示，FGF21与很多代谢性疾病密切相关，如非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、高血脂等，它也是治疗这些病症的潜在药物靶点[4]。Fisher等[5]研究发现，高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏及血清FGF21水平显著升高，但FGF21的下游信号通路受损，推测在肥胖个体中可能存在FGF21抵抗。补充外源性的FGF21可显著降低由饮食诱导的肥胖小鼠的体重及血糖水平，肥胖小鼠肝脏和血清中的甘油三酯含量也明显下降，胰岛素的敏感性得以增强并减轻了胰岛素抵抗[6]。后续研究进一步发现，虽然肥胖小鼠内源性的FGF21水平升高，但其活性远不如外源性的重组FGF21，限制了FGF21在肥胖个体中生理作用的发挥[7]。

研究指出，FGF21也是一种运动诱导的细胞因子，运动可通过影响FGF21的表达及活性来改善机体的脂代谢[8]。Hansen等[9]发现两个小时的中等强度运动可使青年健康男性受试者的血浆FGF21水平显著提高。另外，Kim等[10]观察到小鼠在进行30 min的急性运动后，其血清FGF21水平有显著升高，同时，小鼠肝脏的FGF21 mRNA表达也明显上升，但在骨骼肌及白色脂肪中没有观察到此种现象，由此推测循环中的FGF21主要来自于肝脏的分泌。FGF21在肝脏中的表达及生理作用的发挥受到多种因子的调控。过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα）被认为是FGF21的上游调节因子，尤其是在禁食或生酮饮食喂养时，PPARα可激活大鼠肝脏FGF21的表达[11，12]。研究发现，饥饿会导致脂肪的脂解作用加快，循环中的游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）浓度不断升高，PPARα的活性被高浓度的FFA激活，然后PPARα通过激活FGF21启动子中的结合元件进而促进FGF21的表达[13]。当进行急性运动时，脂解作用同样会加快，导致循环中的FFA水平上升，这与禁食产生的效果类似，提示运动或许也是通过PPARα调控了肝脏FGF21的表达[14]。FGF21与受体的亲合性较低，需借助辅助受体β-Klotho的作用才能形成稳定的复合体，再通过激活下游信号分子发挥生理作用[15]。Potthoff等[16]研究发现，由于饥饿导致的FGF21过表达会上调肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子1α（PGC-1α）的表达，然后通过增强线粒体功能和柠檬酸循环加快脂肪酸的氧化，进而调节脂代谢。Samms等[17]同样发现外源性的FGF21可促进肝脏PGC-1α的表达，对于肝脏的糖、脂代谢有重要意义。PGC-1β与PGC-1α同属PGC-1家族，两者结构相似，PGC-1β也与线粒体生物合成和能量代谢密切相关[18]。研究表明，FGF21也可通过PGC-1β激活FoxA2等转录因子来调节肝脏脂肪的形成和脂蛋白的代谢[19]。因此，PPARα—FGF21—PGC-1α/PGC-1β信号通路在调节机体脂代谢方面可能发挥着重要作用。

与急性运动实验的结果不同，Taniguchi等[20]发现5周的耐力训练可降低老年人的血清FGF21水平，同时降低了肝脏脂肪含量，两者的变化呈正相关关系。另有研究指出，利用OLETF肥胖大鼠进行36周的自由转轮运动后，大鼠血清FGF21水平及肝脏FGF21 mRNA表达水平均显著低于对照组，有效限制了大鼠体重的增长及NAFLD的发展[21]。以上研究结果提示，急性运动引起的FGF21水平上升可能主要是为了促进脂肪酸氧化，为机体快速提供能量；而长期运动训练可能有助于提高FGF21的敏感性，这对于肥胖个体通过FGF21信号通路调控脂代谢并减少脂质堆积更加有意义。有氧运动一直以来被认为是减轻体重、减少体脂的有效手段，有研究显示，抗阻运动不仅能增加肌肉质量，也能有效地减少体脂含量[22]。Leite等[23]利用去卵巢大鼠进行了12周的抗阻运动训练，发现大鼠肝脏、骨骼肌及肠系膜等处的脂肪量有所减少，并且血脂水平也得到了有效改善。同时，抗阻运动还能提高机体在安静状态下的能量消耗、减少脂质堆积[24]。但是，有关抗阻运动对FGF21的影响还鲜有报道，抗阻运动是否也能通过影响FGF21信号通路调控脂代谢还有待更多的研究进行阐释。

综上所述，PPARα—FGF21—PGC-1α/PGC-1β信号通路在运动过程中对于机体脂代谢的调节有重要作用。但是，目前有关运动影响FGF21信号通路的研究还处于初始阶段，且研究结果的一致性和可重复性并不理想。有氧运动和抗阻运动都有改善脂代谢水平的作用，但两种运动方式对PPARα—FGF21—PGC-1α/PGC-1β信号通路是否有不同的影响还缺乏系统阐释。目前研究显示，中长期（＞5周）的运动干预对于激活FGF21信号通路从而改善脂代谢可能更有意义。因此，本研究通过对高脂饮食诱导的肥胖大鼠进行8周的有氧运动或抗阻运动干预，以观察不同运动方式对PPARα—FGF21—PGC-1α/PGC-1β信号通路相关因子表达的影响，进而探讨有氧运动、抗阻运动通过FGF21信号通路对脂代谢的调节作用。

2 材料与方法

2.1 实验对象和分组

本研究选用3周龄雄性SD大鼠为研究对象，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证号：SCXK（京）2015-0011。实验首先进行单纯性肥胖大鼠的建模，100只SD大鼠在SPF级动物房中进行1周的适应性饲养后，利用随机数字表将大鼠随机分为肥胖建模组（80只）和正常大鼠组（20只）。其中，肥胖建模组大鼠利用高脂饲料（D12451，Research Diets，New Jersey，USA）进行饲养，正常大鼠组利用符合国家标准的啮齿类动物普通饲料进行饲养。动物房温度控制在22℃±2℃，相对湿度50%±5%，大鼠自由进食和饮水。饲养12周后，对所有大鼠称重，筛选肥胖大鼠，筛选标准为：高脂饲料饲养的大鼠体重高于普通饲料饲养大鼠平均体重的20%即为单纯性肥胖大鼠[25]。经筛选，共44只大鼠达到肥胖大鼠的判断标准，建模成功率为55%，可满足本实验的需求。为进一步验证肥胖大鼠是否建模成功，测量肥胖大鼠及正常大鼠的身长，即鼻尖至肛门的距离，计算Lee’s指数并进行比较。同时，在肥胖大鼠中随机选取10只，连同10只正常大鼠处死后取腹主动脉血，分离出血清后测试血脂水平并进行比较。在剩余的肥胖大鼠中随机挑选出30只分为三组进行后续实验，包括安静对照组（OC组）、有氧运动组（OA组）和抗阻运动组（OR组），每组各10只。

2.2 运动干预方案

OA组大鼠利用跑台进行8周的有氧运动干预，OR组大鼠利用负重爬梯法进行8周的抗阻运动干预，OC组大鼠不进行运动干预。在运动干预期间，继续利用高脂饲料喂养，大鼠维持自由进食和饮水。

2.2.1 有氧运动干预方案

OA组大鼠首先进行1周的跑台适应性训练，每天训练10 min，跑台速度为15 m/min。适应性训练结束后进行8周的正式训练，每周训练5天，休息2天。参照Bedford的研究，本实验中有氧运动为中等强度训练，相当于50%～60%VO2max负荷强度[26]。跑台速度从第1周的15 m/min递增至第8周的25 m/min，训练时间从第1周的20 min递增至第8周的60 min，跑台坡度保持0°。具体训练方案如表1所示。

表1 有氧运动训练方案

2.2.2 抗阻运动干预方案

本研究中采用负重爬梯法对大鼠进行抗阻训练[27]。爬梯长110 cm，宽18 cm，相临台阶间隔2 cm，在其顶部有一个20 cm×20 cm×20 cm的小笼子，可供大鼠休息。训练时，爬梯以80°倾斜放置在地面上。

大鼠首先进行1周的爬梯适应性训练，训练过程中不负重，由爬梯底部爬到顶部为一次完整爬梯训练。正式训练每2天训练一轮，共训练8周。抗阻训练采用递增负荷方式，负重装置固定于大鼠尾部。大鼠在每轮训练中需完成8次爬梯，次间休息2 min。具体训练方案如下：

第一轮正式训练时，初始负荷（第1次爬梯）为大鼠体重的50%，完成第1次爬梯后，在后续每次爬梯时递增负荷30 g，直到大鼠完成8次爬梯训练。若中途出现大鼠无法爬到顶部的情况，将前一次爬梯的负荷定为该轮训练的最大负荷，并以此负荷完成该轮剩余的训练。第二轮训练中，首先4次训练的负荷分别为第一轮训练最大负荷的50%、75%、90%和100%。如果大鼠能够完成这4次训练，在随后的爬梯训练中，每次训练递增负荷30 g，直到大鼠完成8次爬梯训练，并确定新的最大负荷。若出现大鼠无法爬到顶部的情况，以前一次爬梯的负荷定为该轮训练的最大负荷，并以此负荷完成该轮剩余的训练。每轮训练确定的最大负荷供下轮训练计算新的负荷，以此类推。大鼠爬梯训练情况如图1所示。

2.3 实验取材

完成最后一次训练24 h后，大鼠禁食过夜，然后用10%水合氯醛溶液将大鼠麻醉处死并进行取材。首先于腹主动脉取血5 ml并置于血清管中，离心后取血清进行FGF21、FFA及血脂水平检测。取出大鼠的肝脏右叶，迅速置于冰上剥离外周脂肪后剪碎，用锡铂纸包装后置于液氮中冷冻，然后转移至-80℃冰箱中保存，用于测试肝脏中PPARα、FGF21、PGC-1α、PGC-1β的基因及蛋白表达水平。

图1 大鼠负重爬梯训练图

2.4 RT-PCR 法检测肝脏中FGF21、PPARα、PGC-1α、PGC-1 β的mRNA表达

取肝脏组织样本在预冷的研钵中研磨后，采用Trizol总RNA提取试剂盒进行样本RNA提取，操作步骤严格按产品说明书进行。以提取出的RNA为模板，按要求配置20 μl的反应体系，在逆转录酶的作用下合成cDNA。然后，再以合成的cDNA为模板，GAPDH为内参，按要求配置20 μl的反应体系进行基因扩增，每个样本有三个复孔，并利用实时荧光定量PCR系统（ABI 7500，Applied Biosystems，USA）进行荧光定量。基因扩增的反应条件为：95℃30 s，95℃5 s，60℃40 s，共45个循环。根据荧光定量的结果，利用2-△△ct法对样本中的mRNA进行相对定量。实验检测中所需的引物均参照GeneBank数据库提供的基因序列，由北京Invitrogen公司合成，各引物的基因序列如表2所示。

表2 各目的基因的引物序列

2.5 Western Blot法检测肝脏中FGF21、PPARα、PGC-1α、PGC- 1 β的蛋白表达

首先提取样本中的总蛋白，利用BCA法检测蛋白浓度，并用裂解液调节各样本的蛋白浓度一致。然后加入相应量的5×蛋白上样缓冲液，在100℃水浴锅中进行10 min的蛋白变性。利用8%～12%的SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白，300 mA恒流转膜，转膜时间1～2 h，然后放入3%BSA-TBST中封闭30 min。然后将膜与稀释好的一抗（FGF21 1∶1000，PPARα 1∶5000，PGC-1α 1∶1000，PGC-1β 1∶1000，均购自美国Abcam公司）室温孵育10 min，放4℃过夜。次日拿出膜后室温孵育30 min，用TBST洗膜5次，每次3 min，洗去残留一抗。加入HRP标记的山羊抗兔二抗（稀释比1:10000，购自北京天德悦生物科技有限责任公司），室温摇床孵育40 min，然后用TBST洗膜6次，每次3 min。最后加入ECL化学发光试剂（Millipore，USA）反应3～5 min，曝光10 s～5 min（曝光时间随不同光强度而调整），显影2 min后定影。条带用Image J软件进行分析，将每个条带与相应样品的内参β-actin（Immuno-Way Biotechnology Company，USA）条带光密度值进行比较，计算出目的条带的相对蛋白表达量。

2.6 数据处理

所有数据利用SPSS 20.0软件进行统计和分析，两组样本比较的数据（肥胖大鼠、正常大鼠）利用独立样本T检验进行统计分析，三组样本比较的数据（OC组、OA组、OR组）利用One-Way ANOVA进行统计分析，组间比较时利用Bonferroni法校准后再进行组间的差异比较。统计结果以平均值 ±标准差（Mean±SD）表示，以P＜0.05为具有显著的统计学差异。

3 结果

3.1 肥胖大鼠的建模结果

体重是直接反映个体肥胖程度的指标之一，经高脂饲料饲养12周后，筛选出的肥胖大鼠体重显著高于正常饲料饲养的大鼠，并且肥胖大鼠的体重均在正常大鼠平均体重的1.2倍及以上。从表3可以看出，肥胖大鼠的Lee’s指数以及总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平都显著高于正常大鼠（P＜0.05，P＜0.01），而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平没有显著差异。

3.2 运动干预前后大鼠的体重变化

如图2所示，OC组、OA组、OR组大鼠的体重在运动干预前没有显著差异（683.20±19.80 g vs.672.00±28.90 g vs.676.20 ±31.20 g，P＞0.05）；而在完成8周的运动干预后，OA组（651.40±42.10 g）和OR组（687.60±39.80 g）大鼠的体重显著低于OC组（765.70±41.80 g，P＜0.01），OA组和OR组间无差异。

表3 肥胖大鼠与正常大鼠的对比分析

图2 运动干预前后大鼠的体重变化

3.3 运动干预后大鼠血清FGF21、FFA及血脂水平变化

运动干预后，OA组和OR组的血清FGF21水平显著低于OC组（P＜0.01，见表4）。三组的血清FFA水平没有显著性差异。OA组和OR组的TC、TG、LDLC水平也都显著低于OC组（P＜0.05，P＜0.01），其中，OR组的LDLC水平也显著低于OA组（P＜0.01）；而HDLC水平在三组间没有显著差异。

表4 运动干预后大鼠血清FGF21、FFA及血脂水平变化

3.4 运动干预后肝脏FGF21、PPAR α、PGC- 1 α、PGC- 1 β的mRNA表达变化

RT-PCR的测试结果如图3所示，经过8周的运动干预后，FGF21的mRNA相对表达量在OA组为0.76±0.21，OR组为0.83±0.10，均显著低于OC组的1.00±0.06（P＜0.05，P＜0.01）。OR组的PPARα mRNA相对表达量显著高于OC组和OA组（OR vs.OC and OA:2.11±0.22 vs.1.00±0.05 and 1.19±0.27，P＜0.01）。PGC-1α的mRNA相对表达量在OR组中显著高于OC组和OA组（OR vs.OC vs.OA:1.57±0.33 vs.1.01±0.06 vs.0.77±0.22，P＜0.01）。另外，PGC-1β的mRNA相对表达量在OR组中也显著高于OC组和OA组（OR vs.OC vs.OA:2.64±0.42 vs.1.00±0.04 vs.1.10±0.29，P＜0.01）。

图3 运动干预后肥胖大鼠肝脏FGF21（A）、PPARα（B）、PGC-1α（C）、PGC-1β（D）的mRNA表达变化

3.5 运动干预后肝脏FGF21、PPAR α、PGC- 1 α、PGC- 1 β的蛋白表达变化

Western Blot的测试结果如图4所示，FGF21的蛋白表达量在OA组及OR组中显著高于OC组（OA vs.OC:1.50±0.32 vs.1.00，P＜0.05；OR vs.OC:1.59±0.38 vs.1.00，P＜0.01）。PPARα的蛋白表达量在三组间没有显著性差异（P＞0.05）。PGC-1α的蛋白表达量在OR组中最高，但与OC组比较没有显著性差异（OR vs.OC:1.21±0.29 vs.1.00，P=0.098）。OR组中PGC-1β的蛋白表达显著高于OC组（OR vs.OC:1.28±0.11 vs.1.00，P＜0.01）；OA组PGC-1β的蛋白表达与OC组比较无显著性差异（OA vs.OC:1.17±0.10 vs.1.00，P=0.054）。

4 讨论

肥胖及其所引起的多种慢性疾病问题在全球范围内日渐突出，成为了一个重要的公共卫生问题[28]。高脂饮食诱导的肥胖主要是由于能量代谢失衡、脂肪不断累积所导致的，肥胖者体内常常伴随着脂代谢异常的现象，在本研究中观察到肥胖大鼠的TG、TC、LDL-C水平显著高于正常体重大鼠，说明肥胖大鼠的脂代谢已出现异常。合理的运动可通过调节新陈代谢为机体带来持久的益处，研究已证实运动在减重或防止体重增加、改善胰岛素抵抗、调节脂代谢等方面有重要作用，并且还可通过增加能量消耗改善肥胖的状态并减轻肥胖所引起的代谢综合征[29]。除了有氧运动，抗阻运动也被证实能够调节肥胖个体的脂代谢，减少脂质堆积，并能增加安静状态下的能量消耗[22]。在本研究中，肥胖大鼠经过8周的有氧运动或抗阻运动干预后，其体重以及血清TG、TC、LDL-C水平都显著低于对照组，进一步说明规律的运动对肥胖程度及脂代谢水平都有良好的改善作用。

作为调节机体脂代谢的重要因子之一，FGF21在调节肥胖个体的脂代谢、增加能量消耗、促进肝脏脂肪酸氧化、增强胰岛素敏感性方面都有重要作用[2]。但是，研究者发现肥胖个体中存在细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）磷酸化水平降低及FGF21受体基因表达下降的现象，影响了FGF21信号的传导，阻碍了FGF21正常生理作用的发挥，使得肥胖个体循环中FGF21水平出现升高[5，30]。通过注射外源性的FGF21可以使肥胖小鼠的体重、体脂以及肝脂肪量都明显降低，并且在不增加身体活动的情况下增加能量消耗[31]。β-Klotho是FGF21发挥生理作用的必要辅助因子，FGF21首先在β-Klotho的作用下与受体形成稳定的复合体，然后才能激活下游信号因子发挥生理调节作用[2，15]。研究证实，长期的运动干预可显著上调β-Klotho及FGF21受体 2（FGF21 receptor 2，FGFR2）的表达[21]，使得FGF21可以与更多的受体结合进而发挥作用，提高FGF21的敏感性，降低循环中的FGF21水平，并在长期的运动干预过程中形成FGF21调控脂代谢的稳定状态[32]。结合本研究的结果，长期的有氧运动或抗阻运动训练也可能通过提高FGF21的敏感性使得FGF21能够正常发挥生理调控作用，改善了肥胖大鼠的FGF21抵抗状态，降低了血清FGF21水平并促进机体脂代谢。

图4 运动干预后肥胖大鼠肝脏FGF21（A）、PPARα（B）、PGC-1α（C）、PGC-1β（D）的蛋白表达变化

目前研究表明，FGF21也是一种运动诱导的细胞因子，它在运动调节机体糖、脂代谢的过程中发挥了重要作用。在Fletcher等[21]的研究中，研究者对OLETF肥胖大鼠进行了长达36周的自由转轮运动干预，在运动干预结束后发现运动组大鼠的血清FGF21水平及肝脏FGF21 mRNA表达显著低于对照组，并且运动组大鼠的体重及甘油三酯水平也比对照组有了显著降低。另外，正常体重的小鼠在给予高脂饮食喂养的同时进行12周的自由转轮运动，其血清FGF21水平及肝脏FGF21 mRNA表达水平也显著低于未进行运动干预的对照组[32]。本研究也观察到了相似的结果，肥胖大鼠经过8周的有氧运动干预后，其血清FGF21水平及肝脏FGF21的mRNA表达水平均显著低于安静对照组。但是，目前有关抗阻运动影响FGF21表达的研究还鲜有报道。一项人体研究发现，肥胖女性经过3个月的有氧训练与力量训练后，其血清FGF21水平比运动前有显著下降[33]。本研究中的肥胖大鼠经过8周的抗阻运动干预后，其血清FGF21水平及肝脏FGF21的mRNA表达水平均也显著低于安静对照组，呈现出与有氧运动干预相同的结果。有意思的是，本研究中，有氧运动组及抗阻运动组大鼠肝脏FGF21 mRNA表达下降的同时，其蛋白表达却显著高于对照组，而在Fletcher等[21]的研究中，肥胖大鼠肝脏FGF21 mRNA及蛋白表达在运动干预后均出现下降。经过比较分析，研究结果不一致的原因可能包括：一是动物模型不同，Fletcher等的研究为糖尿病肥胖大鼠模型，而本研究为高脂饮食诱导的单纯性肥胖大鼠模型；二是运动干预时间不同，Fletcher等的研究共干预了36周，而本研究只有8周。另外，该结果也提示FGF21的合成可能存在负反馈调节机制。循环中的FGF21主要来自于肝脏[10]，当运动干预使得循环中FGF21正常发挥生理作用且水平下降时，可能通过负反馈机制调节FGF21在肝脏中的合成速度加快，但该假设需要更多的研究来探讨和验证。

PPARα被认为是FGF21的上游调控因子之一[11，12]，运动刺激加速了脂肪的脂解作用，循环中的FFA浓度不断升高，PPARα的活性被高浓度的FFA激活，进而促进了FGF21的表达[13，14]。研究发现，大鼠在高脂饲料喂养的情况下同时给予12周的游泳运动干预，其肝脏PPARα的基因表达显著高于对照组[34]。但也有研究报道了不同的结果，无论是野生小鼠还是敲除FGF21基因的小鼠，在进行12周有氧运动干预的同时给予高脂饲料喂养，其肝脏PPARα的基因表达水平与对照组并无显著差异[32]。不同的动物模型、运动方式和运动强度可能是造成上述结果不一致的主要原因。本研究发现8周的有氧运动或抗阻运动干预都没有使肥胖大鼠血清FFA出现显著升高；虽然抗阻运动使得肥胖大鼠肝脏PPARα的基因表达水平明显上升，但PPARα的蛋白表达水平在三组中并没有显著性差异。本研究中的动物模型为高脂饮食诱导的肥胖大鼠，而非前述研究中所用的正常体重大鼠或小鼠。结合本研究的实验结果，说明肥胖大鼠在长期的有氧运动或抗阻运动过程中可能已形成了运动适应，机体中的FFA水平及PPARα表达都处在一个相对稳定的状态。相反的，急性运动在短时间内会消耗大量的能量，脂解作用的加快使得循环中FFA水平急剧升高，激活PPARα从而诱导了FGF21的表达[10，14]。因此，急性运动和长期运动在调控FGF21表达中的作用机理可能不同，还有待进一步的研究阐释。

目前的研究已证实FGF21可促进肝脏脂肪酸的氧化并减少肝脏脂肪积累[35]，但对于其下游信号因子的研究还较少。有研究指出，PGC-1α是FGF21的下游作用因子之一，它可通过增强线粒体生物合成和线粒体功能来调节脂肪酸氧化，达到促进脂代谢的效果[16]。研究发现，向小鼠注射FGF21后，其肝脏PGC-1α的mRNA表达显著升高，然后通过增强线粒体功能和柠檬酸循环加快脂肪酸的氧化[16]。在脂肪及大脑神经元细胞中都发现PGC-1α可介导FGF21所调控的能量代谢[36，37]。PGC-1β与PGC-1α结构相似，两者都与线粒体生物合成和能量代谢密切相关，并且在高耗能器官，如肝脏、心脏、骨骼肌中有较高表达[18]。Wolfrum等[19]在研究中发现，FGF21可通过上调PGC-1β激活FoxA2等转录因子来调节肝脏脂肪形成和脂质的代谢。在本研究中，抗阻运动使得肥胖大鼠肝脏中PGC-1α及PGC-1β的基因表达都显著高于对照组，并且PGC-1β的蛋白表达也显著高于对照组。而在有氧运动的干预下，肥胖大鼠肝脏的PGC-1α及PGC-1β表达水平与对照组相比并未有显著差异。在Fletcher等[38]的研究中同样发现，小鼠在经过8周自由转轮运动后，肝脏PGC-1α的基因及蛋白表达与对照组并没有显著差别。因此，本研究的结果提示抗阻运动能够更加有效地激活肥胖大鼠肝脏中FGF21下游信号因子PGC-1α和PGC-1β表达，这可能对于FGF21更好地发挥生理调节作用有重要意义。

综上所述，本研究发现肥胖大鼠经过8周的有氧运动或抗阻运动训练后，其肝脏FGF21的基因表达水平及血清FGF21水平都有了显著降低，这可能与运动提高了FGF21的敏感性有关，FGF21得以发挥正常的生理调节作用，进而使肥胖大鼠的体重下降，血脂水平也得到了改善。PPARα被证实是FGF21的上游调控因子之一，但本研究中长期的运动训练并没有显著提高肝脏PPARα的表达，运动调控FGF21表达的机制还有待进一步的研究。相比于有氧运动，抗阻运动能够更加有效地诱导FGF21下游信号因子PGC-1α和PGC-1β的表达，这对于FGF21在肥胖个体中顺利的发挥生理作用并促进脂肪酸的氧化有重要意义。FGF21在调节糖、脂代谢中的重要作用已引起人们的广泛关注，它也成为一种治疗或改善肥胖、糖尿病等慢性病的潜在药物。美国的Eli Lilly and Company已研制出一种FGF21变构体药物LY2405319，并且已证实LY2405319可降低肥胖小鼠的血糖及体重[39]。在人体临床实验中，研究发现LY2405319降低了肥胖2型糖尿病患者的体重及LDL-C、TG水平，升高了HDL-C水平，还在一定程度上改善了血糖水平[40]。但是，FGF21作为一种重要的糖、脂代谢调节因子，其发挥生物学作用的相关机制研究还不全面，尤其是在运动调控FGF21表达并改善脂代谢的机理方面，还需要更多的研究来论证。

5 结论

8周的有氧运动或抗阻运动训练均提高了肥胖大鼠肝脏FGF21的蛋白表达水平，FGF21促进了脂质代谢并在一定程度上减轻了肥胖大鼠的体重，改善了血脂水平。相对于有氧运动，抗阻运动训练能够更加有效地激活FGF21信号通路下游信号因子PGC-1α和PGC-1β的表达，有助于促进FGF21生理作用的发挥及脂肪酸氧化。