厄洛替尼对非小细胞肺癌的治疗效果及对免疫球蛋白水平和生活质量的影响

陈婷玉，张文京，丁凉，林阳

首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京1000290

近年来，肺癌的发病率逐年增高，其中以非小细胞肺癌多见。非小细胞肺癌不同于通常所见的鳞状细胞肺癌，较容易发生于女性及不吸烟者[1]。非小细胞肺癌多数起源于支气管黏膜上皮或较小的支气管末端分支处，为周围型肺癌，其发病率低于鳞癌和未分化癌，在年龄较小的女性中多见[2]。非小细胞肺癌早期一般无明显的临床症状，往往是在患者进行体检时通过胸部X线检查发现，且非小细胞肺癌在早期极易发生血行转移。非小细胞肺癌发展至晚期时可出现刺激性咳嗽症状，咯血、咳痰也较为常见。当出现进行性呼吸困难甚至呼吸衰竭时，可危及患者生命。因此，对于非小细胞肺癌应进行早期治疗，以防止肿瘤细胞扩散。临床治疗非小细胞肺癌的主要方式为手术治疗或放射治疗，治疗完成后采用药物进行术后辅助治疗，以抑制肿瘤细胞增殖扩散，传统治疗采用吉西他滨联合顺铂（GP）方案化疗，能对肿瘤细胞进行有效抑制，但在治疗时发现血清炎症因子水平仍较高，且存在较多的不良反应。相关研究表明，采用GP化疗联合厄洛替尼治疗肺癌，能对患者血清中肿瘤标志物进行有效清除，降低血清炎症因子含量，且药物不良反应较低[3]。本研究探讨了厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的效果及对免疫球蛋白水平和生活质量的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2014年8月至2016年12月首都医科大学附属北京安贞医院收治的非小细胞肺癌患者124例。纳入标准：①符合WHO相关的非小细胞肺癌诊断标准；②经病理组织学或细胞学检查确诊；③心电图和肝肾功能基本正常；④按照2009年国际抗癌联盟（Union forⅠnternational Cancer Control，UⅠCC）肺癌TNM分期标准分为Ⅲ～Ⅳ期；⑤WHO体力状态评分为0～3分；⑥预期生存时间＞6个月。排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤；②合并高血压、内分泌疾病、自身免疫性疾病及精神疾病；③合并严重急性、慢性感染；④合并凝血功能异常、心肝肾等重要脏器严重疾病；⑤近1个月接受放化疗或全身抗肿瘤治疗；⑥妊娠期或哺乳期女性。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组62例。两组患者的性别、年龄、病理类型、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究通过医院伦理委员会批准，患者及其家属均知情同意，并签署知情同意书。

表1 两组患者的基线资料

1.2 治疗方法

两组患者入院后均立即完善相关检查，根据需要予以卧床休息、吸氧、镇静、ⅠCU监护等常规治疗。在常规治疗的基础上，对照组患者采用GP化疗方案治疗，观察组患者采用GP化疗联合厄洛替尼靶向治疗。

1.3 检测方法

分别抽取两组患者治疗前后清晨空腹静脉血，4000 r/min离心30 min，取血清，置于-20℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosorbent assay，ELⅠSA）检测血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平[4]，采用血清自动分析仪检测肿瘤标志物血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平[5]，采用免疫比浊法测定免疫球蛋白G（immunoglobulin G，ⅠgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，ⅠgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，ⅠgM）水平[6]。检测步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 观察指标

观察两组患者的治疗效果、生活质量及血清免疫球蛋白（ⅠgG、ⅠgA、ⅠgM）水平、VEGF水平及CEA水平的变化情况。临床疗效根据实体肿瘤疗效评价标准（RECⅠST）[7]进行判断：完全缓解（CR），目标病灶消失，至少持续4周以上；部分缓解（PR），肿瘤病灶最长径之和与基线状态比较，肿瘤病灶减少30%以上，维持4周以上，且无新的病灶出现；疾病稳定（SD），肿瘤直径缩小范围处于PR与疾病进展（PD）之间；PD，肿瘤病灶增长程度＞30%以上。总有效率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。生活质量按卡氏功能状态（KPS）评分标准[8]进行评定：提高，评分较治疗前增加≥10分；稳定，评分较治疗前增加或减少＜10分；降低，评分较治疗前减少≥10分。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软-件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较

观察组患者的治疗总有效率为88.71%（55/62），高于对照组的72.58%（45/62），差异有统计学意义（χ2=5.167，P=0.023）。（表2）

2.2 血清VEGF、CEA水平的比较

治疗前，两组患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGFC、CEA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及CEA水平均较本组治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及CEA水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

2.3 血清免疫球蛋白水平的比较

治疗前后，两组患者的血清ⅠgG、ⅠgA及ⅠgM水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

2.4 生活质量的比较

治疗后，观察组患者的生活质量优于对照组，差异有统计学意义（Z=12.663，P=0.002）。（表5）

表2 两组患者的治疗效果[ n（%）]

表3 两组患者治疗前后VEGF、CEA水平的比较（± s）

表3 两组患者治疗前后VEGF、CEA水平的比较（± s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与治疗后对照组比较，P＜0.05

指标VEGF-A（pg/ml）对照组（n=62）观察组（n=62）VEGF-B（pg/ml）VEGF-C（pg/ml）CEA（ng/ml）时间点治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后215.20±25.44 137.52±18.99a 185.82±23.97 126.54±21.00a 125.41±28.74 89.00±21.64a 125.84±20.01 61.25±15.22a 216.98±25.49 82.14±15.01a b 186.10±24.08 75.98±18.30a b 125.60±28.61 52.00±7.69a b 126.30±19.89 42.65±14.00a b

表4 两组患者治疗前后免疫球蛋白水平（g/L，± s）

表4 两组患者治疗前后免疫球蛋白水平（g/L，± s）

指标ⅠgG对照组（n=62）观察组（n=62）ⅠgAⅠgM时间点治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后12.59±1.22 12.69±1.24 2.64±0.24 2.70±0.22 1.28±0.14 1.30±0.15 12.61±1.20 12.70±1.25 2.65±0.25 2.78±0.23 1.27±0.16 1.37±0.17

表5 两组患者治疗后的生活质量[ n（%）]

3 讨论

肿瘤的发生和发展是多因素作用、多基因参与的多阶段持续性病理过程。肿瘤致癌基因和抑癌基因、细胞信号转导、细胞周期分子、细胞凋亡和其他调控机制在肿瘤的发生和发展过程中起着重要作用[9]。目前，肺癌是世界范围内肿瘤死亡的主要原因，而非小细胞肺癌的发病率最高。虽然肺癌的发病机制正在深入研究，但越来越多的肿瘤标志物已应用于临床对肺癌的诊断、治疗和对预后的评估。非小细胞肺癌的主要致病基团是微小RNA分子[10]，它是一种高度保守的非编码小型双链RNA分子，源于内生性原始RNA的表达，原始RNA经过微小RNA核糖酶处理后成为微小RNA的前体，在细胞核酶的作用下，信使RNA成熟后，与核糖体RNA共同诱导复杂基因蛋白的结合，从而形成目标致病因子中的微小RNA分子，其中最重要的致病基因是外显子5'端和内显子3'端片段序列[11]。此微小RNA分子可诱导肿瘤标志物加速表达。金属蛋白酶组织抑制因子-1抗体在正常血清中存在，但其表达率并不高，当有肿瘤细胞存在时会诱导糖环氧化酶2和黏附蛋白等的表达，促进肿瘤细胞增殖分化，并诱导肿瘤远处转移的发生。VEGF是另一种肿瘤标志物，可以诱导肺癌细胞对多种蛋白的表达，激活C-C蛋白、蛋白激酶B和蛋白激酶C以重排紧密连接蛋白，为肿瘤细胞的增殖提供条件，对手术治疗后残存的肿瘤细胞有诱导增殖的作用[12]。

厄洛替尼治疗非小细胞肺癌时，对微小RNA的遗传代谢有明显的靶向抑制作用，符合精准药学的要求，可以阻断肿瘤细胞间的信号转导，发挥强大的抗肿瘤作用[13]。厄洛替尼还可以通过烷基化作用，将肿瘤细胞聚集成团。此外，厄洛替尼还能对肿瘤细胞产生收缩力，直至肿瘤细胞自身裂解死亡。厄洛替尼对人类肿瘤细胞均具有一定的细胞毒性作用。研究表明，厄洛替尼与化疗药物联合使用时，能够明显杀灭肺癌细胞，且对人体正常细胞具有识别保护作用，不攻击人体正常组织细胞[14]。本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），说明使用厄洛替尼治疗非小细胞肺癌患者能对患者手术治疗后残存的肿瘤细胞进行更强的抑制、杀灭，阻止肿瘤的继续生长，治疗效果确切。

相关研究表明，发生非小细胞肺癌时，血清中肿瘤标志物的水平上升，血清肿瘤因子含量增多[15]。本研究结果显示，观察组患者治疗后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及CEA水平均低于对照组（P＜0.05），说明使用厄洛替尼后，在对肿瘤细胞进行抑制的同时，对血清因子也有抑制作用，可以减轻炎症反应，促进机体各项功能恢复正常。

本研究还发现，两组患者治疗后的血清免疫球蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明化疗联合使用厄洛替尼较单独使用化疗药物治疗肺癌并未明显增加对患者免疫球蛋白含量的影响，临床需加以研究，以减少对免疫球蛋白的损伤。本研究对治疗后患者的生活质量进行观察，结果发现观察组患者的生活质量优于对照组，说明使用厄洛替尼治疗非小细胞肺癌后，对肺功能有较大的改善，恢复呼吸通畅，有效提高患者生活质量，治疗效果较好。本研究的创新点在于使用化疗药物与厄洛替尼联合治疗非小细胞肺癌，较单独使用化疗药物时能有效降低血清中肿瘤标志物的水平，提高患者的生活质量，安全性较高，值得临床推广使用。

综上所述，厄洛替尼靶向治疗非小细胞肺癌的疗效较好，可以降低患者的血清VEGF和CEA水平，提高患者的生活质量，且对免疫球蛋白水平无明显影响。