慢性阻塞性肺疾病患者外周血炎症因子及细胞外基质蛋白水平的变化

张运涛 程宏宁 符诒慧 符史键 张 钦 林亚发

(海口市第四人民医院呼吸内科，海南 海口 571100)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭，其与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%～10%〔1,2〕。有研究预计到2020年COPD将成为全球第5位影响生存时间、生活质量和经济负担的疾病〔3〕。COPD多发于抵抗力低下及患有基础肺部疾病的中老年人，有研究表明，吸烟能够显著促进COPD的发生，吸烟人群的COPD发病率显著高于不吸烟人群〔3～5〕。目前，关于COPD发病的具体机制尚不明确，但有研究显示，一些有害烟雾如香烟、雾霾等能够引发肺部异常炎症反应，进而引发肺部细胞外基质蛋白异常积累等现象，引发肺部纤维化等病理变化〔6～9〕。为进一步明确COPD与炎症及细胞外基质蛋白的关系，本研究观察COPD患者外周血炎症及细胞外基质蛋白水平的变化。

1 对象与方法

1.1研究对象 随机选取2015年11月至2016年11月海口市第四人民医院住院124例COPD患者(COPD组)。纳入标准：①所有患者病史、体征、心电图、胸片X线及肺功能检查符合COPD相关诊断标准；②年龄38～65岁；③所有COPD患者按肺功能进行分级，病情处于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。排除标准：①合并肾功能不全、造血系统或内分泌等严重原发性疾病者；②支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、肺癌、肺间质纤维化、肺部手术等病史；③心脑血管疾病、慢性肝病、结缔组织病、恶性肿瘤、活动性肺结核及急性感染性疾病。COPD组男92例，女32例，年龄(52.7±18.6)岁，Ⅰ级42例，Ⅱ级43例，Ⅲ级39例。选择同期健康人群115例作为对照组，男88例，女27例，年龄(50.4±20.9)岁。两组年龄(P=0.552),性别差异无统计学意义(P=0.416)。

1.2标本采集 所有受试者于早晨8点左右，空腹采集5 ml血浆。将受试者的血浆置于抗凝管中，1 700 r/min低温离心机下离心5 min收集血清，用于血清指标的检测。

1.3检测指标及方法 采用酶联免疫吸附试验对血清白细胞介素(IL)-1β、IL-6、纤维蛋白原(Fg)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、层黏蛋白(LN)、透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(cⅣ)及腱糖蛋白(Tn)-C水平进行检测。试剂盒购于R&D公司。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件行χ2及t检验。

2 结 果

2.1两组炎症因子水平比较 COPD患者血清IL-1β、IL-6、Fg、CRP及TNF-α水平显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组炎症因子水平比较

2.2两组细胞外基质蛋白水平比较 COPD患者血清LN、HA、cⅣ及TN-C水平显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3不同病情COPD患者炎症因子水平比较 COPD患者血清IL-1β、IL-6、Fg、CRP及TNF-α水平随COPD病情加重而显著增加，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组细胞外基质蛋白水平比较

表3 不同病情COPD患者炎症因子水平比较

与Ⅰ级比较:1)P<0.05；与Ⅱ级比较:2)P<0.05，下表同

2.4不同病情COPD患者细胞外基质蛋白水平比较 COPD患血清LN、HA、cⅣ及TN-C水平随COPD病情加重而显著增加(P<0.05)，见表4。

表4 不同病情COPD患者细胞外基质蛋白水平比较

3 讨 论

COPD是一种以气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限不完全可逆且进行性加重〔10〕。近年研究发现，炎症是COPD发生发展过程中的重要因素〔11〕。空气中的有害气体、颗粒或细菌容易进入肺部，这些进入肺部的气体、颗粒或细菌能够激活肺支气管、肺泡及肺组织中巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等，这些激活的免疫细胞会释放大量的炎性因子，如IL-1β、IL-6及TNF-α等，这些炎症因子能够进一步破坏肺部的结构、促进淋巴细胞及中性粒细胞发生炎症反应；随着肺内部炎症反应的加剧，巨噬细胞和中性粒细胞会向损伤的肺组织游走，使肺内支气管上皮细胞发生杯状化，产生杯状细胞，这些杯状细胞能够产生黏液、酶类，进一步破坏了肺内的组织间质，引发肺组织的大面积损伤〔11，12〕。

临床研究表明在患者的肺组织中遍布参与炎性反应的各种细胞，如肺泡巨噬细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞，这些细胞使患者肺部处在高IL、TNF等炎性因子水平的状态〔13,14〕。近年研究表明，GOPD不仅能够损伤肺部，其还能够降低患者全身的免疫能力，引发患者全身系统疾病〔15,16〕。我们推测该过程可能与肺部炎症有关，肺部炎症升高，进一步引发外周血内炎症反应，当外周血中炎症因子升高，当血液循环到其他器官，能够引发其他器官的炎症反应，进一步引发其他器官的损伤。IL-1β是一种非常重要的炎症标志物，多种细胞如吞噬细胞、淋巴细胞等均能够产生IL-1β。有研究发现，IL-1β能够增加肺部多种细胞因子和细胞间黏附分子(ICAM)-1、血管细胞黏附分子(VCAM)-1、E-选择素的水平，致使嗜酸粒细胞和中性粒细胞发生炎症募集并浸润到支气管黏膜〔17〕；IL-6 和TNF-α是机体内许多细胞产生的一种具有多种生物学活性的刺激因子，其在病理状态下，其浓度升高可引起免疫性的病理损伤〔18〕；CRP是一个被认为是急性时相反应蛋白，正常情况下含量极微量，在急性创伤和感染时其血浓度急剧升高，CRP是临床上最常用的急性时相反应指标〔19〕；Fg是凝血系统是凝血系统中的“中心”蛋白质，值得关注的是血浆Fg含量的升高与炎性因子的作用密不可分，血浆Fg水平可以反映血浆内炎症水平〔20〕。本研究结果表明，COPD能够显著增加患者外周血炎症水平。

近年研究还发现，当肺部巨噬细胞、淋巴细胞增多后，这些细胞会释放多种细胞外基质金属蛋白酶，降解肺泡壁的胶原纤维、LN、HA及Tn-C等几乎所有细胞外的基质成分，参与肺气肿的发生和发展〔21,22〕。HA是一种广泛存在于结缔组织中的大分子氨基多糖，是体内细胞外基质的重要成分，正常情况下，血清中HA水平很低；胶原纤维是最重要的细胞外基质蛋白，参与细胞的结构；LN是构成细胞间质的一种非胶原糖，与胶原一起构成基底膜的成分，其生物功能是细胞黏着于基质的介质；Tn-C是最重要的细胞外基质成分之一，在细胞外基质间以及细胞外基质-细胞间信息传递中发挥着重要作用〔23，24〕。本研究发现COPD患者外周血中LN、HA、cⅣ及Tn-C水平显著高于健康受试者血浆水平，且随COPD病情加重而显著增加。这可能是肺部被降解的细胞外基质蛋白进入外周血，且随着病情恶化降解加剧而引起的。