重组人血管内皮抑素联合化疗治疗老年转移性膀胱癌的疗效及对血清基质金属蛋白酶2和血管内皮生长因子水平的影响

郑 玮 董海鹰 祁小龙

(浙江省人民医院 杭州医学院附属人民医院泌尿外科，浙江 杭州 310014)

膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的一种恶性肿瘤，属常见的一种泌尿系统肿瘤。临床调查显示，膀胱癌具有易转移、易复发等特点〔1〕。目前，手术仍为膀胱癌治疗的首选方法，明显延长生存期〔2〕。但对转移性膀胱癌患者，单纯采用手术治疗无法根治疾病。化疗成为转移性膀胱癌主要手段，能够达到缩小肿瘤瘤体、杀灭转移细胞的目的〔3〕。但单纯采用化疗方案治疗效果并不十分理想〔4〕。因此，寻找一种有效的治疗老年转移性膀胱癌方法尤为重要。重组人血管内皮抑素具有抑制血管生成的作用，而基质金属蛋白酶(MMP)-2具有分解细胞外基质的作用，可促进肿瘤细胞的播散。研究显示，MMP-2和血管内皮生长因子(VEGF)与肿瘤发生、发展密切相关〔5〕。本研究探讨重组人血管内皮抑素联合化疗方案对老年转移性膀胱癌的疗效及血清MMP-2和VEGF水平的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择浙江省人民医院于2012年3月至2015年3月收治的老年转移性膀胱癌患者60例。纳入标准：①经细胞学或病理学证实为转移性膀胱癌，且患者年龄>65岁；②未行全身化疗或免疫治疗；③患者Karnofsky体力状态评分≥70分，且患者预计生存期超过3个月；④与患者家属签订知情同意书。排除标准：①合并肝癌、胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤者；②合并肝肾功能、心肺功能严重异常者；③化疗禁忌者；④精神疾病者。根据随机数字表法随机分为对照组30例与观察组30例。对照组男16例，女14例；年龄67～78〔平均(73.24±4.56)〕岁；其中淋巴结转移14例，肺转移12例，肝转移4例。观察组男18例，女12例；年龄66～79〔平均(72.85±4.21)〕岁；其中淋巴结转移16例，肺转移11例，肝转移3例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组：给予化疗方案治疗，具体方法如下：吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，d1，8；顺铂75 mg/m2，静脉滴注，d1～3；3 w为1个疗程。观察组：在对照组基础上结合重组人血管内皮抑素30 mg/d，持续泵入，d1～7。两组化疗2个疗程评价疗效。

1.3近期疗效评价 依据世界卫生组织(WHO)实体瘤客观疗效评价标准，评价包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，CR+PR=有效。

1.4观察指标 ①观察两组化疗前后生活质量改善情况，采用QLQ-30问卷调查量表评价，其中功能型维度主要包括社会支持、角色转变、认知水平、情绪化及躯体化，评分总分100分，评分越低，生活质量越差；症状型维度主要包括疼痛、疲倦及恶心呕吐，评分总分100分，评分越低，生活质量越差；单项评分主要包括便秘、腹泻、食欲减退、气促及失眠，评分总分100分，评分越低，生活质量越差。②观察两组化疗前后血清MMP-2和VEGF水平变化，分别于化疗前后抽取3 ml外周静脉血，分离血清，离心时间10 min，置于-20℃下保存待测。③观察两组不良反应。

1.5统计学方法 采用SPSS19.0软件行χ2及t检验。

2 结 果

2.1两组近期疗效比较 观察组近期总有效率(76.67%，CR 5例，PR 18例，SD 3例，PD 4例)明显高于对照组(53.33%，CR 3例，PR 13例，SD 8例，PD 6例，χ2=3.990,P<0.05)。

2.2两组化疗前后生活质量比较 两组化疗前功能型维度评分、症状型维度评分和单项评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组化疗后社会支持、角色转变、情绪化、躯体化、疼痛、气促和失眠评分较化疗前显著降低(P<0.05)，而化疗后认知水平、疲倦、恶心呕吐、便秘、腹泻和食欲减退评分较化疗前显著增加(P<0.05)；观察组化疗后功能型维度评分、症状型维度评分和单项评分均明显低于对照组(P<0.05)。见表1～表3。

表1 两组化疗前后生活质量功能型维度评分比较分)

与本组化疗前比较：1)P<0.05；与对照组化疗后比较：2)P<0.05，下表同

表2 两组化疗前后生活质量单项评分比较分)

表3 两组化疗前后生活质量症状型维度评分比较分)

2.3两组化疗前后血清MMP-2和VEGF水平比较 两组化疗前血清MMP-2和VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组化疗后血清MMP-2和VEGF水平较化疗前显著降低(P<0.05)；观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组化疗前后血清MMP-2和VEGF水平比较

2.4两组不良反应比较 治疗后不良反应主要为骨髓抑制，经重组人粒细胞集落刺激因子及白细胞介素-11对症治疗后均恢复正常，胃肠道反应、乏力均为Ⅰ度，无肝肾功能损害。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组不良反应比较(n，n=30)

3 讨 论

膀胱癌是常见的一种泌尿系统恶性肿瘤，其发病率呈不断上升趋势，发病率呈低龄化，30%左右发现后已属晚期，且1/2患者最终出现远处转移，患者5年生存率较低〔6，7〕。在我国膀胱癌发病率和病死率均为泌尿外科疾病中首位。目前，临床上对于转移性膀胱癌的治疗仍为临床上较为棘手的问题，而化疗是其主要手段〔8，9〕。

吉西他滨属新的一类细胞毒性化学物质，能够通过体内脱氧胞苷激酶的催化转变为具有生物活性的磷酸盐并镶嵌入S期细胞DNA序列中，从而诱导细胞的凋亡及干扰细胞的增殖，具有无交叉耐药、高效且低毒等特点〔10，11〕。顺铂是一种细胞周期非特异性药物，主要与相邻的鸟嘌呤或者腺嘌呤、胞嘧啶结合，从而抑制DNA复制和转录，是治疗膀胱癌的传统化疗药物。近年来抗血管生成的分子靶向药物的研究使晚期肿瘤患者治疗有了新的选择〔12〕。重组人血管内皮抑素是一种新型的我国自主研发的多靶点血管内皮抑制剂，能够特异性地抑制新生血管内皮细胞迁移，选择性作用于微血管内皮细胞，且可通过调节肿瘤细胞VEGF表达等多个途径控制肿瘤新生血管生成，发挥抗迁徙、抗增殖及促凋亡，从而发挥抑制肿瘤生长作用〔13，14〕。重组人血管内皮抑素联合药物作用机制主要包括以下几方面：①能够使新生血管有序化，从而有利于化疗药物进入肿瘤细胞；②能够影响肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤及其微小转移灶的生成，降低肿瘤转移和复发；③能够诱导内皮细胞凋亡。本研究结果表明，重组人血管内皮抑素联合化疗方案可提高疗效及改善患者生活质量。

MMP-2在恶性肿瘤发生、发展中主要通过降解细胞外基质中的胶原蛋白促进肿瘤细胞浸润和转移的发生，还能够通过抑制肿瘤新生血管形成发挥抑制肿瘤作用〔15〕。VEGF是一种促进血管内皮细胞形成的关键因子，与多种恶性肿瘤发展过程中的血管形成密切相关，具有促进肿瘤进展的作用〔16〕。本研究表明，重组人血管内皮抑素联合化疗方案可降低血清MMP-2和VEGF水平，而抑制肿瘤新生血管形成。