HBeAg阴性慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物序贯干扰素治疗疗效的相关因素研究

高媛娇 申戈 路遥 张璐 吴淑玲 郝红晓 常敏 胡蕾苹 华文浩 李明慧谢尧

100015北京,首都医科大学附属北京地坛医院肝病二科

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是全球范围内慢性肝炎、肝硬化和肝癌的首要原因[1]。目前临床抗HBV治疗有效的方式主要是采用干扰素-α(interferon-α，IFN-α)和核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogs，NA)[2]。 IFN-α:有限疗程，无耐药发生，HBeAg或HBsAg血清学转换率较高，但起效慢、副作用较大；NA:抗病毒作用较强，起效快，副作用小，但疗程不固定，长时间应用易耐药，停药后易反弹，HBeAg或HBsAg血清学转换率较低。因此，这两类方法各有利弊、各有优缺点、各有治疗瓶颈，为了提高疗效，目前临床抗HBV已从最初的单药治疗扩展为联合治疗或序贯治疗。本研究主要研究对象为HBeAg阴性CHB核苷类似物向干扰素过渡治疗的患者，观察其序贯治疗过程中血清学变化，比较其疗效，以及这些变化指标对疗效有无影响，从而为优化临床治疗疗效提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择首都医科大学附属北京地坛医院门诊及住院NA→PEG-IFNα-2a序贯治疗的患者。入组标准:年龄≥18，≤65岁的患者；HBsAg阳性时间大于6个月，同时HBeAg阴性；应用核苷类似物时间在3～96个月之间，NA和 PEG-IFNα-2a联合治疗3个月后单独应用PEG-IFNα-2a治疗，应用PEG-IFNα-2a疗程为24周～96周之间；无其他肝炎病毒及HIV重叠感染，无自身免疫性肝病及药物性肝病，无甲状腺功能异常及精神疾病史。本研究经首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会批准，所有入选研究患儿家长均签署临床治疗知情同意书。

1.2 治疗方法 NA向PEG-IFNα-2a转换(序贯治疗)，二者联合应用3个月后单独应用PEG-IFNα-2a治疗，PEG-IFNα-2a180μg每周1次皮下注射。

1.3 观察疗程及指标 观察疗程为序贯治疗开始至PEG-IFNα-2a治疗96周。所有患者监测序贯治疗前及序贯治疗的第 12、24、36、48、72及 96周的HBsAg含量和HBV DNA载量，HBeAg阳性患者监测HBeAg相对含量。

1.4 疗效评价主要评价指标 患者的HBsAg消失/HBsAg血清学转换率，SVR率，SVR定义为疗程结束时HBV DNA载量低于检测下限，停药随访24周HBV DNA载量仍低于检测下限。次要评价指标:基线HBV DNA阳性患者的HBV DNA抑制率。

1.5 检测指标和方法 HBV DNA载量采用上海复兴公司生产的实时荧光定量PCR检测试剂检测，检测试剂的检测下限为5×102拷贝/ml。血清HBsAg含量采用美国 Abbott微粒化学发光检测试剂，ARCHITECH i2000自动分析仪检测，HBsAg含量单位为 IU/ml，敏感性为 ＜0.05 IU/ml；检测范围为0.05～250 IU/ml，对于单次检测超出检测范围者，则进行稀释后再检测，直到检测到确定数值，根据稀释倍数进行含量的计算。

1.6 统计学方法 使用SPSS13.0软件包。将HBsAg、HBV DNA含量转化为对数形式后经正态性检验数值均为正态分布。因此，计量资料以均数±标准差(X±SD)表示。当方差齐时，采用两独立样本t检验；方差不齐，采用两独立样本校正t检验。计数资料应用Fisher确切概率法检验，率的检验采用卡方检验。检验为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HBsAg消失/HBsAg血清学转换影响因素共有26例HBeAg阴性患者，分为获得HBsAg消失/HBsAg血清学转换组和未获得HBsAg消失/HBsAg血清学转换组两组。共有23.1%(6/26)患者达到HBsAg消失/HBsAg血清学转换，其中男性4例，女性2例，平均年龄 31.8岁；76.9%(20/26)患者HBsAg仍为阳性，男性18例，女性2例，平均年龄36.9岁，两组年龄及性别差异无统计学意义。达到HBsAg消失/HBsAg血清学转换的患者序贯治疗前应用NA时间平均52个月，与未获得HBsAg消失/HBsAg血清学转换组无统计学差异；达到HBsAg消失/HBsAg血清学转换患者的基线HBsAg含量(经对数转化后的值)平均值为(2.210log10IU/ml)明显低于未获得HBsAg消失/HBsAg血清学转换组(3.385log10IU/ml)；序贯治疗 48周及以前两组HBsAg(经对数转化后的值)较基线下降幅度差异均无统计学意义，第72周及96周HBsAg(经对数转化后的值)较基线下降幅度差异有统计学意义。(见表1～2)

表1 HBeAg阴性CHB患者一般指标对HBsAg消失/HBsAg血清学转换的影响Tab.1 Effect of general indicators on HBsAg loss/HBsAg seroconversion in patients with HBeAg negative CHB

2.2 SVR率的影响因素 其中46.2%(12/26)的患者获得SVR，男性9例，女性3例，53.8%(14/26)患者未获得SVR，男性13例，女性1例，性别差异无统计学意义；获得SVR患者平均年龄(30.8岁)小于未获得SVR者(39.9岁)；两组序贯治疗前应用NA时间平均值比较差异无统计学意义；获得SVR患者的基线HBsAg含量(经对数转化后的值)平均值(2.575log10IU/ml)明显小于未获得 SVR患者(3.576log10IU/ml)；序贯治疗各时间点两组的HBsAg含量(经对数转换后的值)较基线下降幅度的平均值有统计学差异。(见表3～4)

2.3 HBV DNA抑制率的影响因素及与HBsAg动态变化的关系 其中共有9例基线HBV DNA为阳性，序贯治疗后5例(55.6%)HBV DNA被抑制，男性4例，女性1例，平均年龄30岁，HBV DNA未被抑制患者4例(44.4%)，男性4例，女性0例，平均年龄36.8岁，性别、年龄无统计学差异；序贯治疗前应用NA时间平均值比较，无统计学差异(29.4月vs 48月)；两组基线HBsAg含量(经对数转化后的值)平均值无统计学差异(3.082 vs 3.737log10IU/ml)，序贯治疗各时间点的HBsAg含量(经对数转化后的值)较基线下降幅度平均值差异无统计学意义。 (见表5，表6)

表2 HBsAg动态变化对HBsAg消失/HBsAg血清学转换的影响Tab.2 Effect of HBsAg dynamic change on HBsAg loss/HBsAg seroconversion in patients with HBeAg negative CHB

表3 HBeAg阴性CHB患者一般指标对SVR率的影响Tab.3 Effect of general indicators on SVR in patients with HBeAg negative CHB

表4 序贯治疗过程中HBsAg动态变化对SVR率的影响Tab.4 Effect of HBsAg dynamic changeon SVR in patients with HBeAg negative CHB

表5 HBeAg阴性患者一般指标对HBV DNA抑制率的影响Tab.5 Effect of general indicators on the rates of HBV DNA suppression in patients with HBeAg negative CHB

表6 序贯治疗过程中HBsAg动态变化与HBV DNA的关系Tab.6 Effect of HBsAg dynamic change on rates of HBV DNA suppression in patients with HBeAg negative CHB

3 讨论

干扰素具有抗病毒和免疫调节双重作用，治疗相对具有有限的疗程，HBeAg或HBsAg血清学转换率较高[3，4]，疗效比较巩固，不会引起与治疗药物相关的基因耐药等优点。临床研究现状表明:治疗前高ALT水平(＞ 2×ULN)、HBV DNA ＜ 2×108拷贝/ml及肝脏纤维化程度轻(≤S2)、炎症活动度高(≥G3)是主要的基线影响因素[5]，符合上述因素可取得较好的疗效；女性、病程短、治疗的依从性好、未合并HCV、HDV或HIV等其他病毒感染等，亦是疗效较好的预测因素。根据HBsAg定量指导慢性乙型肝炎药物治疗的疗效是近年来慢性乙型肝炎研究的重要热点。本研究采用回顾性研究分析HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者NA序贯PEG-IFNα-2a治疗的疗效影响因素，考虑可能与干扰素治疗慢性乙型肝炎的影响因素有类似之处。

Chiaki等[6]对12例慢性乙型肝炎急性发作的患者进行NA序贯IFN-α治疗的研究表明年龄小于35岁的患者疗效好于大于35岁的患者，谢尧等[7]在干扰素治疗慢性乙型肝炎获得HBsAg消失的研究中显示，发生HBsAg消失患者年轻，75%的年龄在37岁以下。本研究对26例应用NA序贯PEGIFNα-2a治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者年龄研究表明，年龄较小的患者更容易获得SVR，而年龄对达到 HBsAg消失/HBsAg血清学转换影响不大，考虑本研究所选患者平均年龄较小，而HBeAg阴性的CHB患者达到HBsAg消失/HBsAg血清学转换和未达到者的平均年龄分别为31.8岁和36.8岁，与上述研究结果相近，故可认为年龄可作为影响序贯治疗疗效的影响因素，年龄较小的患者疗效较好。

Boglion等[8]等认为HBsAg滴度下降对于PEGIFN治疗HBeAg阴性慢性肝炎能否取得持续病毒学应答有着“高度的”预测价值。本研究得出HBeAg阴性的CHB患者中，序贯治疗前基线HBsAg定量较低，治疗过程中HBsAg显著下降的患者更容易获得SVR，与上述研究相符。Li等[9]对217例慢性乙型肝炎患者研究得出应用干扰素治疗慢性乙型肝炎时，HBsAg的含量是预测治疗中HBsAg消失的重要因子，延长疗程可提高HBsAg消失/血清学转换率。本研究表明，序贯治疗前基线HBsAg定量较低，序贯治疗疗程延长至第72周及以后的HBsAg定量下降幅度较大的患者更容易达到HBsAg消失/HBsAg血清学转换，与上述研究结论相符。上述结果表明不仅基线HBsAg定量及其早期下降幅度为预测疗效的重要指标，全程HBsAg检测及根据其动态变化酌情延长疗程也很重要，可以获得不同应答结果。

本研究通过回顾性研究得出影响HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者NAI序贯FN-α治疗疗效的影响因素，与干扰素治疗慢性乙型肝炎的影响因素相似，但因NA经治患者不能依靠HBV DNA及ALT预测疗效，从而凸显HBsAg在治疗过程中指导治疗的的重要性[8，10]。因选择样本例数及条件有限，选择分析的影响因素有限，研究结果可能不够全面，但本研究所有样本的数据均真实可靠，故可对今后临床上HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者NAI序贯FN-α治疗疗效有一定的预测作用，为优化慢性乙型肝炎患者的治疗提供依据。

利益冲突 无