依帕司他联合甲钴胺片治疗糖尿病周围神经病变的效果

黄莺莺　李莉霞　何苏

[摘要] 目的 分析糖尿病周圍神经病变（DPN）患者应用依帕司他联合甲钴胺片治疗的效果。 方法 将四川省南充市第二人民医院2016年6月～2017年6月收治的94例DPN患者作为研究对象，按照随机数字表法，将患者随机分为对照组与联合组，每组各47例。对照组给予甲钴胺片治疗，0.5～1.0 mg/次，3次/d；联合组在对照组治疗基础上应用依帕司他进行治疗，50 mg/次，3次/d。两组患者均治疗8周。比较两组临床疗效、治疗前后白细胞介素-1β（IL-1β）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）含量变化及不良反应的发生情况。 结果 联合组治疗总有效率为91.49%，较对照组的72.34%显著升高（P < 0.05）。两组治疗后神经传导速度较治疗前均显著升高，且联合组较对照组显著升高（均P < 0.05）。两组患者治疗后IL-1β与MMP-9水平较治疗前均显著降低，且联合组IL-1β与MMP-9水平较对照组均显著降低（均P < 0.01）。两组患者不良反应发生率的比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 DPN患者应用依帕司他可取得良好的治疗效果，且可有效调节IL-1β与MMP-9表达，可明显降低血清炎性介质的水平，有效减缓病情进展程度，可增强临床效果，因此具有良好的临床应用价值。

[关键词] 糖尿病周围神经病变；依帕司他；白细胞介素-1β；基质金属蛋白酶9

[中图分类号] R969.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（b）-0063-04

Efficacy of Epalrestat combined with Mecobalamin Tablets in the treatment of diabetic peripheral neuropathy

HUANG Yingying1 LI Lixia1 HE Su1 LONG Shiyu2

1.Department of Neurology， Nanchong Second People′s Hospital， Nanchong Mental Health Center of Sichuan Province， Sichuan Province， Nanchong 637000， China； 2.Department of Neurology， Nanchong Fifth People′s Hospital， Sichuan Province， Nanchong 637000， China

[Abstract] Objective To analyze the efficacy of Epalrestat combined with Mecobalamin Tablets on patients with diabetic peripheral neuropathy （DPN）. Methods Ninety-four patients with DPN treated in Nanchong Second People′s Hospital of SichuanProvince from June 2016 to June 2017 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into the control group and the combined group， with 47 cases in each group. The control group was treated with Mecobalamin Tablets， 0.5-1.0 mg/time and 3 times/d， and the combined group was treated with Epalrestat on the basis of the control group， 50 mg/time， and 3 times/d. The two groups were treated for 8 weeks. The clinical efficacy， the changes of interleukin-1β （IL-1β） and matrix metalloproteinase 9 （MMP-9） levels before and after treatment and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of the combined group was 91.49%， which was significantly higher than that of the control group （72.34%） （P < 0.05）. After treatment， nerve conduction velocity in the two groups increased significantly in comparison of those before treatment， and the level in the combined group was significantly higher than that in the control group （P < 0.05）. The levels of IL-1β and MMP-9 in the two groups were significantly lower than those before treatment， and the levels of IL-1β and MMP-9 in the combined group were significantly lower than those in the control group （all P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The application of Epalrestat in patients with DPN has good therapeutic effect， which can effectively regulate the expression of IL-1β and MMP-9. And it can obviously reduce the level of serum inflammatory mediators， effectively slow down the rogression of the disease， and can enhance the clinical effect， so it has better clinical value.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy； Epalrestat； Interleukin-1β； Matrix etalloproteinase-9

近年来，我国糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的发病率逐年升高，并且发病群体呈现年轻化趋势。目前，对DPN患者的治疗仍采取药物控制血糖的方法，并且临床已有诸多治疗此类患者的药物，其种类多而杂。虽然药物治疗在控制DPN患者血糖水平上具有重要作用，但控制炎性因子等表达水平的效果仍有待提高。据报道[1-3]，在DPN发生和发展过程中，白细胞介素-1β（IL-1β）与基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平明显升高，同时二者可促进DPN的病情进展。本研究将探讨DPN患者应用依帕司他联合甲钴胺片治疗的效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

将四川省南充市第二人民医院（以下简称“我院”）2016年6月～2017年6月收治的94例DPN患者作为研究对象，按照随机数字表法，将患者随机分为对照组和联合组，每组各47例。两组患者性别、年龄及体重指数（BMI）等一般资料的比较，差异无统计学意义（均P > 0.05），具有可比性，见表1。本研究已通过我院医学伦理委员会批准，且患者均自愿签署知情同意书。

纳入标准：符合DPN的相关诊断标准[4]，通过临床神经传导速度检测后确诊为DPN。排除标准：①既往行依帕司他等常规治疗者；②伴有药物过敏史；③伴有药物滥用史；④伴有心、脑、肺、肝、肾等重要脏器功能异常；⑤伴有泌尿系统疾病、血液系统疾病；⑥伴有恶性高血压、恶性肿瘤，病情危急者；⑦伴有精神性疾病等病史。

1.2 治疗方法

两组患者均给予饮食控制、糖尿病健康教育、合理作息、降血糖、血脂调节及控制血压等常规治疗。在此基础上，对照组给予甲钴胺片（生产厂家：华北制药股份有限公司，国药准字H20031126，规格：0.5 mg×10片×2板，批号：20170923）进行口服治疗，根据患者病情程度和年龄等适当调整剂量，通常为0.5～1.0 mg/次，3次/d；联合组在对照组治疗基础上应用依帕司他（生产厂家：扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，国药准字H20040012，产品规格：50 mg×10 s，批号：201 71215）进行治疗，餐前30 min口服，50 mg/次，3次/d。两组患者均治疗8周，治疗结束后进行疗效评价。

1.3 观察指标与疗效评价标准

1.3.1 观察指标 分别检测两组患者治疗前、治疗后8周IL-1β与MMP-9水平的变化情况。禁食12 h，取患者空腹静脉血3 mL，将血标本置于无菌离心管中，于室温下静置1 h，用高速离心机3500 r/min离心10 min，分离血清，将其置于-70℃环境下进行保存待测。采用ELISA试剂盒（购自北京百奥森泰生物技术有限公司）对IL-1β与MMP-9的水平进行检测，严格按照试剂盒说明书指示完成检测操作。

分别在两组治疗前和治疗后8周，对其采取神经电生理检查，通过神经肌电图仪（英国Oxford MEC-Muhisymc-LCD 1770MX）对患者双侧上肢尺神经和正中神经及下肢腓浅神经的运动神经传导速度与感觉神经传导速度进行检测。记录两组患者在治疗期间恶心、呕吐、发热、头痛、过敏、腹泻等不良反应的发生情况。

1.3.2 疗效评价 显效：临床症状及体征明显改善，实验室常规检查未见异常，神经传导速度恢复正常水平或增加≥5 m/s；有效：临床症状及体征有所改善，实验室常规检查基本正常，神经传导速度增加<5 m/s，发病次数有所减少，疼痛、麻木等程度有所改善；无效：临床症状及体征未见缓解，甚至加重、恶化[5]。治疗总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件对所得数据进行分析，其中计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料用百分率表示，组件比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较

联合组治疗总有效率（91.49%），较对照组（72.34%）显著升高，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后神经传导速度的比较

两组患者治疗前腓浅神经、尺神经、正中神经、运动神经传导速度和感觉神经传导速度的比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；两组治疗后神经传导速度较治疗前均显著升高，且联合组较对照组显著升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组治疗前后IL-1β、MMP-9水平的比较

两组治疗前IL-1β、MMP-9水平的比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；两组治疗后IL-1β、MMP-9水平较本组治疗前均显著降低，且联合组IL-1β、MMP-9水平较对照组均显著降低，差异有高度统计学意义（均P < 0.01）。见表4。

2.4 两组不良反应发生率的比较

联合组出现恶心2例，发热3例，头痛1例，不良反应发生率为12.77%；对照组出现恶心1例，发热2例，不良反应发生率为6.38%。两组不良反应发生率的比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.49，P = 0.48）。

3 讨论

DPN是糖尿病常见且较为复杂的一种慢性并发症，既往对该病的发病机制主要认为與缺血缺氧、血管病变、代谢异常、氧化应激及神经营养因子等因素密切相关，但常规治疗方法临床效果欠佳[6-7]。糖尿病患者的单发神经病变往往因毛细血管和小动脉等处于神经的营养血管病变而引起，由于末梢多发神经病变与代谢机制显著相关，而DPN主要因多元醇旁路激活而引起[8-9]。DPN发生和发展期间可使得血管内皮细胞受损，增强血小板的聚集力，使得血液的凝固性增强，从而引起动脉硬化、微血栓的形成和管腔狭窄。炎性反应贯穿于DPN发生和发展的整个过程，并且与患者病情进展及预后效果存在密切联系。另有研究指出，因DPN患者血糖、血脂水平明显上升，可促使炎性因子如IL-1β等释放，使得醛糖还原酶活性增强，进而可引起一系列并发症，如血管内皮功能障碍和神经细胞功能障碍等，并且可导致患者炎性反应加重[10]。所以，在有效控制DPN患者血糖、血脂水平的基础上，应降低炎性因子的水平，及时控制炎性反应，则对改善患者病情，减缓病情的进展程度，提高预后效果具有重要的作用。

依帕司他作为近年来常用的醛糖还原酶抑制剂之一，在治疗DPN及其相关并发症上具有重要的作用，可有效改善患者的治疗效果，增强患者的临床疗效。研究报道[11]，依帕司他能够可逆地阻滞多元醇代谢过程中由葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶，可阻滞多元醇代谢途径的激活，抑制神经组织细胞中山梨醇的集聚，使得果糖与山梨醇的生成量明显减少，而起到治疗DPN的作用，并且该种醛糖还原酶与DPN的发病机制存在密切联系。其次，依帕司他可有效阻滞高糖诱导的蛋白激酶C的激活，阻滞蛋白激酶信号通路，促使内皮一氧化氮的生成量明显增多，阻滞高糖诱导的细胞外基质如Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白及内皮黏附因子等表达，进而可起到改善神经传导、保护肾脏的作用[12]。此外，依帕司他可促使神经前纤维密度与髓鞘厚度提高，可调节血流状况，改善肌醇水平[13]，可进一步改善血管内皮细胞与神经功能的损伤，发挥阻滞炎性因子释放的作用[14]。

IL-1β是IL-1家族的重要成员之一，亦是主要细胞因子之一，被认为是一种较早出现于炎性反应过程的重要因子，其在体内的免疫反应中扮演着重要角色。IL-1β主要存在于血循环中，是活化的单核巨噬细胞形成，可与其他细胞因子发挥协同作用，诱导B细胞活化。IL-1β作为刺激免疫反應与炎性反应的关键介质之一，在白细胞的不同阶段如激活、趋化、附壁和渗出等均能起到显著的作用，并通过诱导内皮细胞与白细胞黏附而促进炎性反应，其参与早期糖尿病的发生，且在糖尿病发生和发展的病理过程中发挥显著的作用[15]。研究报道指出[16]，MMP-9表达水平升高可引起溃疡伤口创面难以形成瘢痕组织，并且因其降解作用使得已形成的瘢痕创面组织难以愈合，导致伤口治愈较为困难。研究认为[17]，炎性因子的表达水平与DPN患者病情进展与预后效果存在密切联系，可直接用于评估患者神经功能及血管损伤。炎症机制是DPN发生和发展过程的重要因素，其中炎性介质在DPN患者体内往往处于异常水平，而炎性介质在细胞外基质代谢、血流动力学、细胞增殖及细胞肥大等方面具有重要的作用[18-20]。本研究结果显示，两组患者治疗后IL-1β与MMP-9水平较治疗前均显著降低，且联合组IL-1β与MMP-9水平较对照组均显著降低。结果提示，DPN患者应用依帕司他可有效调节IL-1β与MMP-9表达，可明显降低血清炎性介质的水平，阻滞炎性因子的释放，控制炎性反应，有助于增强局部组织的修复作用。

DPN是因不同因素共同参与而引起的综合性病变，从这点上看，单一治疗方案往往难以有效提高临床疗效，临床往往采用联合治疗的方案。本研究发现，两组治疗后神经传导速度较治疗前均显著升高，且联合组较对照组显著升高。结果提示，依帕司他用于DPN患者可有效提高其神经传导速度，有助于改善患者临床症状及体征，获得良好的临床疗效。并且，联合组治疗总有效率为91.49%，较对照组的72.34%显著升高。分析其原因，可能因DPN患者应用依帕司他治疗后不仅能够有效控制血糖、血脂水平，亦能够有效阻滞炎性因子的释放，有效调节IL-1β与MMP-9表达，因此能够有效减缓病情进展，取得良好的治疗效果。此外，两组患者不良反应发生率的比较，并无明显差异。结果显示，DPN患者应用依帕司他并不会加重不良反应的发生，提示依帕司他具有良好的安全性。

综上所述，DPN患者应用依帕司他可取得良好的治疗效果，且可有效调节IL-1β与MMP-9表达，可明显降低血清炎性介质的水平，有效减缓病情进展程度，可增强临床疗效，具有良好的临床应用价值。

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（收稿日期：2018-03-25 本文编辑：金 虹）