视神经脊髓炎患者背侧注意网络的静息态功能磁共振研究

郭 溪，张 雪，张宁男楠，于春水

（天津医科大学总医院医学影像科，天津 300052）

注意是一种普遍的心理认知特征，通常指有选择地加工某些刺激而忽视其他刺激的倾向。背侧注意网络（Dorsal attention network，DAN）， 又称视空间注意网络，负责管理空间注意和视觉运动，参与目标导向的自上而下（内源性）的注意定向。DAN包括两个核心脑区，分别为顶内沟（Intraparietal sulcus，IPS）和额叶眼动区（Frontal eye field，FEF）[1－2]。

许多研究发现视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）患者存在认知功能的减退，其中包括注意功能的损害[3－5]。然而，很少有研究关注NMO患者脑注意网络的改变，导致其注意功能受损背后的神经机制尚不明确。

目前，静息态功能磁共振成像已广泛应用于神经精神疾病的研究中。基于图论的功能连接强度（Functional connectivity strengths，FCS）分析是一种新兴的数据驱动方法，用于计算全脑每个体素与其他体素之间连接强度的总和。具有较高FCS值的脑区通常被认为是全脑功能网络内与其他脑区高度相关的核心脑区。目前，此方法已在孤立综合征、多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）等疾病研究中得到应用[6]。本研究根据前人提出的方法[7]，利用静息态功能磁共振数据构建DAN，通过比较NMO患者与正常人DAN内FCS的差异，探索NMO患者DAN的损害模式，为NMO患者注意缺陷的机制提供线索。

1 材料与方法

1．1 研究对象

本研究经天津医科大学伦理委员会批准，所有受试者均签署了知情同意书。本研究共入组了43名NMO患者和44名性别、年龄和受教育程度相匹配的健康正常人。

入组标准为年龄18～70岁和右利手。所有NMO患者均符合Wingerchuk修订诊断标准[8]，具备两个必要条件即视神经炎和脊髓炎，以及以下三项支持条件中的至少两项：脊髓T2信号病灶累及3个或3个以上椎体节段；脑MRI病变不符合MS的诊断标准；血清NMO－IgG阳性。排除标准包括：①MRI扫描禁忌证；②头颅损伤或其他神经精神疾病史；③其他自身免疫性疾病；④图像质量不佳。所有受试者的详细人口统计学数据见表1。

1．2 注意功能评价

使用符号－数字模式测验（Symbol－digit modalities test，SDMT）评价所有受试者的注意水平[9]（表 1），得分越少说明注意力越无法集中。

1．3 MRI数据采集及处理

1．3．1 数据采集

采用GE Discovery MR750 3．0T磁共振扫描仪及头部八通道相控阵线圈采集MRI数据。数据扫描过程中，每位被试均保持仰卧位，使用泡沫垫减小头动，并保持闭眼、放松、清醒状态，避免结构性思维。

静息态功能磁共振数据扫描采用单次激发平面梯度回波序列，采集参数如下：重复时间（TR）/回波时间（TE）=2000 ms/45 ms，视野（FOV）=220 mm×220mm，矩阵 64×64，翻转角 90°，共 32 个横断层面，层厚4 mm，层间隔0．5 mm，共扫描180个时间点。

1．3．2 数据预处理

应用工具箱（Data processing assistant for resting－atate fMRI advanced edition，DPARSFA）按以下步骤对静息态功能磁共振数据进行预处理：①去除前10个时间点，以使磁场稳定并使参与者适应扫描噪音；②进行时间层校正；③头动校正，排除头动大于2 mm或2°的受试者；④去除协变量，包括6个头动参数及其一阶导数、脑脊液信号、脑白质信号以及全脑信号；⑤带通滤波，去除低频及高频噪声，频率范围为 0．01～0．08 Hz；⑥空间标准化，采用 T1结构像联合配准。

1．3．3 背侧注意网络的构建

利用前人Meta分析得出的两个种子点坐标[7]构建 DAN，包括右侧 FEF（MNI 28，－7，53）及右侧 IPS（MNI 31，－55，55）。 分别以这两个峰值坐标点为中心、半径为6 mm的球体来定义种子点，然后在健康对照组内计算种子点与全脑灰质内每个体素之间的功能连接。根据Fox等[7]提出的联合分析方法，将与右侧FEF及右侧IPS均呈显著正相关的体素定义为DAN。结果图使用FWE（Family wise error）校正（P＜0．05），体素值大于 30。

1．3．4 背侧注意网络内FCS的计算

在以上步骤提取出的DAN模板内计算所有体素之间的Pearson相关系数，获得每个受试者DAN的功能连接矩阵。由于去除全脑信号可能会引起有争议的负相关，所以我们将相关系数的阈值定为0．2以上[10]。对于某一体素x0，其FCS为x0和其他所有体素之间功能连接的平均值。然后利用Fisherr-z变换得到每个被试标准化的FCS图。最后，以6 mm的半高宽（FWHM）对所得FCS图进行空间平滑。

1．4 统计分析

采用双样本t检验（SPSS 22．0软件）比较两组被试的年龄、受教育年限及SDMT评分的差异，采用卡方检验比较两组性别组成的差异。采用双样本t检验比较两组被试DAN内FCS的差异，比较时将性别、年龄及受教育年限作为协变量加以控制，并对结果进行基于体素水平的假阳性率（FDR）的多重比较校正（P＜0．05）。

2 结果

2．1 临床资料及注意功能的组间差异

经统计，NMO患者与健康对照组在年龄、性别及受教育程度上无显著差异。与健康对照组相比，NMO患者SDMT评分显著降低 （P=0．006），提示NMO患者存在注意缺陷（表1）。

表1 人口统计学及临床资料

2．2 DAN内FCS的组间差异

与先前研究一致，DAN主要分布于背侧额顶叶皮质区 （图1）。与健康对照组相比，NMO患者在DAN内存在多个FCS异常的脑区，包括双侧中央后回FCS的减低、左侧顶上小叶 （Superior parietal lobule，SPL）及左侧额上回（Superior frontal gyrus，SFG）FCS 的升高（FDR 校正，P＜0．05）（表 2，图 2）。

3 讨论

本研究结果显示，与正常对照组相比，NMO患者SDMT评分显著降低，提示NMO患者存在注意功能的缺陷；NMO患者DAN内存在FCS的改变，包括双侧中央后回FCS的减低、左侧SPL及左侧SFG的FCS升高。

表2 NMO患者与对照组相比FCS显著异常的脑区

图1 背侧注意网络分布图。 图2 NMO患者与对照组相比FCS显著异常的脑区（P＜0．05，FDR校正）。其中暖色（冷色）区域代表NMO患者组FCS值升高（降低）。Figure 1. Distribution map of dorsal attention network(DAN)．Figure 2. Group differences in FCS between NMO patients and healthy control subjects(P＜0．05,FDR corrected)．The warm or cold colors represent increased or decreased FCS in NMO patients．

与既往研究结果一致[3－5]，本研究发现NMO患者存在注意缺陷。注意是认知功能的重要部分，调控人类的认知活动，注意缺陷与认知功能减退密切相关。先前关于MS、注意力缺陷/多动症儿童、阿尔兹海默症等患者的研究发现，任务态和静息态下注意网络内存在的脑区异常与注意障碍密切相关[11－13]。因此，本研究所发现的NMO患者DAN内FCS的改变很可能是其注意功能损害的神经基础。

本研究发现NMO患者双侧中央后回的FCS减低。中央后回是躯体感觉中枢所在位置，据以往文献报道，中央后回也在注意功能中发挥重要作用。中央后回可调控注意的再定向，尤其是在重新定位目标时，中央后回在视觉注意的分配中起到关键作用[14－15]。因此，NMO患者双侧中央后回的功能连接异常表明DAN内信息整合连通性的破坏，可引起注意再定向功能障碍，从而导致了NMO患者的注意缺陷。同时，既往研究发现，NMO患者中央后回的灰质体积减少[16]，提示NMO存在皮层结构损害，可构成此脑区功能改变的结构基础，这一改变可能是原发性神经元损伤导致的直接结果，也可能继发于视神经或脊髓病灶的华勒氏变性[17]。

本研究还发现NMO患者左侧SPL及左侧SFG的FCS升高。左侧SPL是DAN的一个重要节点，与DAN核心脑区IPS有着相似的功能，均接收视觉信息的输入、参与调控空间定向。具体而言，IPS主要参与目标特征改变而空间位置不变的内源性注意力转移，而SPL则主要与目标空间移动引起的外源性注意力转移相关[18]。左侧SFG位于前额叶皮层的上部，与人类DAN核心脑区FEF的位置毗邻，其参与目标特征导向的自上而下的注意选择并引导眼睛寻找目标。不同于MS患者，NMO患者的认知功能减退发生于每次急性发作之后，在病情缓解阶段并不会进行性发展[17]。因此我们推断，作为DAN内的重要节点，左侧SPL及SFG的FCS升高可能是为了限制认知减退的进展、加强网络内核心脑区信息处理的代偿性结果。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究中NMO患者部分接受了药物治疗，可能会对结果有影响。其次，本研究属于横断研究，NMO患者DAN变化的因果关系需要今后进一步的纵向研究证实。综上所述，本研究发现NMO患者存在注意缺陷并揭示了其DAN内FCS的变化模式，有助于认识及理解NMO患者注意缺陷的神经机制。