补肺益肾活血方联合西医常规治疗对慢性阻塞性肺疾病患者骨代谢影响

王彬 吴蔚 汪伟

摘要：目的 觀察补肺益肾活血方联合西医常规治疗对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者骨代谢的影响。方法 采用随机、平行对照法，将60例COPD稳定期（GOLD 2/3级，综合评估B/C组）患者随机分为观察组和对照组各30例。对照组予COPD西医常规治疗，观察组在此基础上予补肺益肾活血方，每日1剂，每日2次口服。均连续治疗12周。观察2组治疗前后中医症状评分、1型前胶原氨基末端肽、β-胶原降解产物、骨密度变化及不良反应。结果 与本组治疗前比较，观察组治疗后中医症状评分总分及喘息、咯痰、胸闷、腰膝酸软、夜尿频多评分明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗后中医症状评分总分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗后中医症状评分总分及喘息、胸闷、乏力、腰膝酸软评分下降程度优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗后1型前胶原氨基末端肽上升幅度明显高于对照组（P<0.05），治疗后β-胶原降解产物呈现下降趋势，差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后平均骨密度比较差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后口干各1例，观察组食欲下降1例，无明显不良反应。结论 补肺益肾活血方联合西医常规治疗可有效缓解COPD患者临床症状，恢复成骨细胞功能状态，改善骨代谢。

关键词：补肺益肾活血方；慢性阻塞性肺疾病；骨代谢；骨转换标志物

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.09.004

中图分类号：R259.63 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）09-0013-05

Abstract： Objective To observe the effects of Bufei Yishen Huoxue Prescription combined with Western routine treatment on bone metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods Totally 60 patients with COPD （GOLD level 2/3， comprehensive evaluation B/C group） were randomly divided into observation group and control group through randomized and parallel method， with 30 cases in each group. Patients of the control group were treated with COPD Western routine treatment. Patients of the observation group were treated with Bufei Yishen Huoxue Prescription on the basis of the control group， one dosage per day， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for 12 weeks. TCM symptom scores， levels of P1NP and β-CTX， and bone mineral density in both groups were observed before and after treatment. Results Compared with before treatment， the total score of TCM symptom scores， scores of wheezing， expectoration， chest tightness， weakness of waist and knees， and frequent night urination in the observation group decreased significantly， with statistical significance （P<0.05）. After treatment， the total score of TCM symptom scores in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the decline degree of total score of TCM symptom scores， scores of wheezing， chest tightness， fatigue， weakness of waist and knees in the observation group were better than the control group， with statistical significance （P<0.05）. After treatment， the increase of P1NP in the observation group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. β-CTX showed a downward trend after treatment， without statistical significance （P>0.05）. After treatment， there was 1 case of dry mouth in each group and 1 case of loss of appetite in the observation group. There was no obvious adverse reaction. Conclusion Bufei Yishen Huoxue Prescription combined with Western routine treatment can effectively relieve the clinical symptoms of patients with COPD， restore the functional state of osteoblast， and improve bone metabolism.

Keywords： Bufei Yishen Huoxue Prescription； chronic obstructive pulmonary disease； bone metabolism； bone conversion marker

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）常存在共患疾病，影响预后，其中骨质疏松（osteoporosis，OP）是COPD最常见的共患疾病之一[1]。OP的高致残率严重影响患者生活质量。目前，对于COPD共患OP的治疗，主要按照COPD稳定期及OP的西医指南分别治疗[1-2]，尚无综合预防与治疗方案。同时，OP直接病理机制为骨代谢异常，可通过骨转换标志物水平反映。但目前尚缺乏以骨转换标志物为主要观察指标的预防COPD共患OP的中医临床研究。本研究通过观察骨转换标志物的水平，探讨补肺益肾活血方对COPD患者骨代谢的改善作用，以期减少COPD共患OP的发生，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2016年12月-2017年12月于本院呼吸科就诊的COPD稳定期（GOLD2/3级、综合评估B/C组）患者共60例，采取区组随机法，按1∶1比例分为观察组与对照组各30例。2组性别、年龄、COPD病程、第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）、中医症状评分总分、1型前胶原氨基末端肽（P1NP）水平、β-胶原降解产物（β-CTX）水平、腰椎L2-4与髋部平均骨密度等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 西医诊断标准

参照《COPD诊断、治疗和预防的全球策略》[1]相關标准制定COPD诊断、分期、分级、分组标准。

1.2.1 COPD稳定期诊断标准

①有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰的症状，且有暴露于危险因素的病史；②肺功能检查显示在吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%，即存在持续性气流受限，并除外其他疾病；③咳嗽、咳痰和气短等症状稳定或症状轻微，病情基本恢复到急性加重前的状态。

1.2.2 COPD稳定期GOLD分级标准

使用支气管舒张剂后肺功能FEV1/FVC<70%，①GOLD1：FEV1%≥80%；②GOLD2：FEV1% 50%～79%；③GOLD3：FEV1% 30%～49%；④GOLD4：FEV1%<30%。

1.2.3 COPD稳定期综合评估分组标准

①A组：症状症状改良版英国医学研究委员会问卷（mMRC）0～1级，肺功能评估测试（CAT）<10分，急性加重史0或1次（未导致住院）；②B组：症状mMRC≥2级，CAT≥10分，急性加重史0或1次（未导致住院）；③C组：症状mMRC 0～1级，CAT<10分，急性加重史≥2次或≥1次导致住院；④D组：症状mMRC≥2级，CAT≥10分，急性加重史≥2次或≥1次导致住院。

1.3 中医辨证标准

参照《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011版）》[3]中肺气虚证、肾虚证、血瘀证标准，确定肺肾气虚兼血瘀证标准。症状：喘息，咳嗽，咯痰，胸闷，胸痛，乏力，腰膝酸软，畏寒肢冷，耳鸣，紫绀，脘痞，夜尿频多；舌脉：舌淡，或舌体胖大、有齿痕，或舌紫黯或有瘀斑，脉弱，或脉沉弱，或脉细涩、结代。

1.4 纳入标准

①符合COPD稳定期GOLD2/3级，综合评估B/C组诊断标准，合并或不合并OP；②符合上述中医辨证标准；③年龄50～70岁；④签署知情同意书。

1.5 排除标准

①合并呼吸衰竭、恶性肿瘤，严重心脑血管、肝、肾、造血系统等疾病者；②合并支气管哮喘、肺间质纤维化、支气管扩张症等其他呼吸系统疾病者；③绝经≤10年的女性；④内分泌性、肾性、营养性、血液性、药物性、失用性等继发性OP者；⑤近6个月使用全身性激素、抗癫痫药、影响钙磷和骨代谢药物者。

1.6 治疗方法

对照组根据《COPD诊断、治疗和预防的全球策略》[1]予长效支气管扩张剂噻托溴铵粉吸入剂（18 μg/吸，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，批号602975C、603563A、604781、605665C），每次18 μg，每日1次，吸入。非药物治疗包括教育和自我管理、戒烟、肺康复治疗、控制性氧疗。

观察组在对照组治疗基础上予补肺益肾活血方。药物组成：太子参30 g，黄精12 g，杜仲12 g，枸杞子12 g，丹参15 g，茯苓15 g，浙贝母10 g，补骨脂12 g，骨碎补12 g，川芎15 g，水蛭3 g。每日1剂，早晚2次口服。

2组均连续治疗12周。

1.7 观察指标

1.7.1 中医症状评分

参照《24个专业105个病种中医诊疗方案》[4]“肺胀病中医诊疗方案”“骨痹中医诊疗方案”及《中医病证诊断疗效标准》[5]“喘病的诊断依据、证候分类、疗效评定”“骨痹的诊断依据、证候分类、疗效评定”，制定临床症状评分表进行评分。喘息、咳嗽、咯痰、胸闷、胸痛、乏力、腰膝酸软、畏寒肢冷、耳鸣、紫绀、脘痞、夜尿频多按症状无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。各项症状得分之和为中医症状总分。

1.7.2 骨转换标志物

于治疗前后采用电化学发光法，应用Roch cobas e602全自动免疫分析仪检测P1NP、β-CTX。

1.7.3 骨密度

于治疗前后采用双能X线吸收检测法，应用GE Lunar DPX Prodigy双能X线骨密度仪，测量L2-4及股骨近端骨密度，取平均值。

1.7.4 安全性指标

于治疗前后进行一般症状及体格检查；检测血常规、尿常规、肝功能、肾功能；记录不良反应。

1.8 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料以

—x±s表示，组间比较采用t检验或t检验，非正态分布采用非参数检验；计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医症状评分比较

与本组治疗前比较，观察组治疗后中医症状评分总分及喘息、咯痰、胸闷、腰膝酸软、夜尿频多评分明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗后中医症状评分总分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗后中医症状评分总分及喘息、胸闷、乏力、腰膝酸软评分下降程度优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 2组治疗前后1型前胶原氨基末端肽比较

与本组治疗前比较，观察组治疗后P1NP呈上升趋势，对照组呈下降趋势，差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后比较，观察组P1NP上升幅度优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 2组治疗前后β-胶原降解产物比较

治疗后观察组β-CTX呈下降趋势，对照组呈上升趋势，2组治疗前后组内比较、下降幅度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.4 2组治疗前后平均骨密度比较

与本组治疗前比较，2组治疗后平均骨密度有轻度降低趋势，差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后比较，平均骨密度差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.5 2组不良反应比较

2组患者治疗后口干各1例。观察组食欲下降1例，1周后自行好转。观察组治疗前丙氨酸氨基转移酶轻度升高1例，对照组治疗前尿素氮轻度升高1例。2组治疗后均无血、尿常规及肝、肾功能异常。

3 讨论

COPD具有多种肺外效应，并严重影响疾病预后，因此，针对共患疾病的研究成为近年COPD研究热点。研究表明，COPD共患OP的患病率可高达69%[6]，高于哮喘、特发性肺纤维化和肺动脉高压等其他慢性肺部疾病共患OP的患病率[7]。随着患者肺功能进行性下降，OP发病率也逐渐增高[8]。国外不同文献报道COPD合并OP患者中24%～79%发生椎体骨折[9]，具有较高的致残率。目前公认的OP诊断标准是基于双能X线吸收检测法测量的骨密度结果，但《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》[2]同时强调，早期监测骨密度变化对预测抗骨吸收药物治疗反应的价值有限，骨密度以外的其他因素对骨折风险下降预测可能更重要。《骨代谢生化标志物临床应用指南》[10]指出，OP因骨代谢异常引起，而骨转换标志物可反映骨代谢状态，在OP的鉴别诊断、骨折风险预测及疗效监测中广泛应用。骨转换标志物通常分为骨形成标志物和骨吸收标志物两类，前者代表成骨细胞活性及骨形成状态，后者主要反映破骨细胞活性与骨吸收水平。目前国际上多推荐P1NP为首选骨形成标志物，β-CTX为首选骨吸收标志物。

COPD属中医学“肺胀”“喘证”等范畴。有研究显示，COPD稳定期以虚实夹杂为特点，虚证以肺为主，久病及肾，实证则以痰瘀为主[11-12]。本课题组前期研究显示，肺脾肾亏虚是COPD稳定期基本病理改变，痰阻血瘀为重要病理产物[13]。OP属中医学“骨痿”等范畴，其病机与肾虚、脾虚、血瘀有关，其中肾虚为本病的基本证候[14-15]。COPD共患OP的中医病机以肺肾亏虚为本，痰阻血瘀为标，病程逾久，肺病逾甚，由肺及肾，肾精逾虚，骨病逾彰。故以“金水相生、肺肾同调”为基本治法，标本兼顾。补肺益肾活血方以太子参、黄精为君药，以补肺益肾，金水相生，且二药均性味甘平，使肺肾之气缓缓得补而无助火之弊。杜仲、枸杞子，一补肾阳，一滋肾阴，两者合用以补肾而强骨；久病入络，血脈瘀滞，以丹参活血养血，共为臣药。肺气亏虚，水津不布，化生痰浊，佐以茯苓、浙贝母平补而化痰，既健生痰之源，又利贮痰之器；补骨脂、骨碎补助益肾健骨；川芎、水蛭活血行气，合丹参以强消瘀之力。

本研究结果显示，补肺益肾活血方可明显改善COPD患者中医症状评分，尤其对喘息、咯痰、胸闷、乏力、腰膝酸软、夜尿频多诸症的改善较为明显。可改善骨代谢，对COPD患者骨形成标志物P1NP的升高作用明显优于对照组，并显示出降低骨吸收标志物β-CTX的趋势，且无明显不良反应。由此推测，本方具有恢复成骨细胞功能和抑制破骨细胞的作用，且前者的作用优于后者。现代药理研究表明，杜仲叶提取物可促进骨髓干细胞、成骨细胞、脂肪干细胞等增殖分化，加速骨形成[16]；补骨脂含药血清通过MMP3-OPN-MAPK通路激活骨重建、促进成骨细胞的增殖分化来防治OP[17]；骨碎补通过OPG/RANKL/RANK通路、CTSK通路等信号通路调节骨吸收，并通过Wnt/β-catenin通路和BMP通路等调节骨形成来抗OP[18]；枸杞子可调节下丘脑-垂体-性腺轴，改善雌激素缺乏，进而纠正由此产生的成骨细胞分泌的骨钙素减少及破骨细胞分泌的P1NP增多导致OP[19]。杜仲、补骨脂、骨碎补、枸杞子在本方中均为臣佐之药，本方旨在COPD共患OP的预防而非原发性OP的治疗，故以防治COPD进展为核心思路。通过太子参、黄精、茯苓的抗氧化应激，提高机体免疫力作用[20-22]，浙贝母的祛痰、抗炎、镇咳作用[23]，丹参、川芎、水蛭的抗血小板聚集、改善血液流变学指标、改善微循环作用[24-26]，有效截断或干预COPD氧化应激、炎性细胞与炎性介质增高等病理机制，改善因低氧刺激小动脉血管收缩引起的血液流变学改变，控制原发病COPD进展，进而减少共患疾病的发生。

综上所述，补肺益肾活血方对预防COPD共患OP的发生具有一定作用。今后应增加样本量、延长疗程、扩大纳入病例级别/组别范围，对本方改善COPD患者骨代谢水平的疗效开展更深入的研究。

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（收稿日期：2018-03-10）

（修回日期：2018-04-22；编辑：季巍巍）