L-T4替代治疗对妊娠期亚临床甲状腺功能减退孕妇血清抵抗素、同型半胱氨酸的影响*

赵丽杰，郭飒，田兴芳，马庆良

（1.上海市嘉定区安亭医院 妇产科，上海 201805；2.上海同济大学附属同济医院妇产科，上海 200065）

妊娠期亚临床甲状腺功能减退（subclinical hypothyroidism, SCH）是指妊娠期妇女受人绒毛膜促性腺激素水平升高及母体免疫状态变化等因素所致的一种疾病状态，主要表现为血清甲状腺激素水平正常，但促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）轻度升高，约占妊娠期妇女的2%～5%[1]。有研究证实[2]，SCH孕妇发生免疫异常和高脂血症风险高，严重影响胎儿的中枢神经系统发育和妊娠结局，导致胎儿智力发育和体格生长不良，而合理的左旋甲状腺素（L-thyroid hormone, L-T4）替代治疗能有效改善孕妇的机体异常，降低胎儿发育异常的风险[3]。同型半胱氨酸（homocysteine, HCY）[4]与胎儿的生长发育密切相关，母体血清高水平的HCY通过引起内皮细胞损伤和血管平滑肌细胞增殖，导致胎盘血流异常，使得胎儿从母体摄入营养物质受限，导致胎儿发育异常。抵抗素（resistin, RE）[5]是一种脂肪细胞因子，参与母体的免疫调节和脂代谢，与孕妇的SCH发病密切相关。为全面评估L-T4治疗SCH的疗效，选取该院收治的SCH患者，给予L-T4治疗和未治疗，观察L-T4治疗对SCH患者血清HCY、RE的影响，以期为L-T4治疗在SCH患者中的广泛应用提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般研究

选取2014年1月-2016年1月该院收治的90例SCH患者，依据随机数字表法将其分为两组，每组各45例。随访过程中脱落5例，共85例纳入本研究。观察组45例（接受L-T4替代治疗）。年龄22～35岁，平均（27.9±1.2）岁；孕周（7.4±0.9）周；孕次（1.8±0.8）次；产次（1.5±0.9）次。对照组40例（不接受治疗）。年龄23～36岁，平均（28.1±1.1）岁；孕周（7.3±0.8）周；孕次（1.9±1.0）次；产次（1.6±1.4）次。纳入标准：①符合美国甲状腺协会2011年颁布的《妊娠期和产后甲状腺疾病处理指南》[6]中的SCH诊断标准；②自愿参与本研究，签署知情同意书；③孕6～8周接受常规孕检和甲状腺功能检测，并在该院建卡；④自然受孕；⑤怀孕前在碘适量地区居住时间≥5年；⑥入组前2周内未服用任何维生素药物。排除标准：①合并高血压和糖尿病；②合并肝、肾、心及脑血管疾病；③肿瘤；④酗酒；⑤具有甲状腺病史或手术史；⑥肺结核；⑦未追踪到妊娠结局和子代发育情况；⑧双胎孕妇；⑨治疗过程中不能按实验方案进行治疗。两组基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过医院伦理委员会批准，患者及其家属知情同意。

1.2 方法

①治疗方法：对照组不做任何治疗处理，但每隔4周复查TSH水平。观察组采用L-T4替代治疗，具体如下：每隔4周复查TSH水平，依据患者血清TSH水平口服相应剂量的L-T4（批号：195562，德国默克公司），2.5 mIU/L≤TSH＜5.0 mIU/L，口服50 μg/d，5.0 mIU/L≤TSH＜8.0 mIU/L，口服75 μg/d，TSH≥8.0 mIU/L，口服100 μg/d，妊娠早期治疗目标为0.3～2.5 mIU/L，中期和晚期为0.3～3.0 mIU/L，直到治疗达标为止。②观察指标：所有患者入院次日及复查TSH当日取空腹肘静脉血血，用于治疗前后血清各项指标测定。观察组治疗8周后全部达标，故将治疗8周的时间点定义为治疗后。治疗8周时，观察组孕周为（15.8±0.9）周，对照组孕周为（15.7±1.1）周，两组孕周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。血浆处理方法：取空腹肘静脉血，3 000 r/min离心10 min，取血清，用于血清各指标测定。治疗前后甲状腺功能测定：采用电化学发光免疫分析仪擦腚两组治疗前后的血清TSH、游离甲状腺素（thyroxine, FT4）、游离三碘甲腺原氨酸水平（serum free triiodothyronine, FT3）。治疗前后血清HCY、RE水平：采用全自动生化分析仪测定HCY水平，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定RE水平，试剂盒购自于美国Phoenix公司，具体操作参照说明书进行。③记录孕妇妊娠结局。④子代智力发育情况：待两组子代发育至12个月时，采用盖舍尔（Gesel）智力发育表评价患者子代智力发育情况[包括适应性行为发育商（adaptive behavioral developmental quotient, ABQ）、 精细动作发育商（fine motor development quotient, FMQ）、大运动发育商（gross motor quotient, GMQ）、个人社交发育商（indivi dualsoci albehavi orquotient, ISBQ）及语言发育商（language development quotient, LQ）]。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组甲状腺功能指标比较

观察组治疗8周后，血清TSH达到0.3～3.0 mIU/L，达到治疗目标。观察组治疗后，血清TSH水平降低（P＜0.05），FT4 水平升高（P＜0.05），对照组 TSH、FT4指标无变化（P＞0.05），观察组治疗后TSH较对照组低（P＜0.05），FT4 较对照组高（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组甲状腺功能指标比较 （±s）

表1 两组甲状腺功能指标比较 （±s）

组别TSH/（mIU/ml）FT3/（mIU/ml）t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后t值 P值观察组（n =45） 8.01±1.40 2.84±0.82 24.268 0.000 4.70±1.33 5.01±1.29 1.274 0.205对照组（n =40） 8.05±1.80 7.95±2.21 0.199 0.843 4.78±1.03 4.87±1.23 0.317 0.752 t值 0.117 12.663 0.295 0.501 P值 0.907 0.000 0.769 0.618

续表1

2.2 两组血清HCY、RE水平比较

观察组治疗后血清HCY水平下降（P＜0.05），RE水平升高（P＜0.05），对照组无变化（P＞0.05），观察组与对照组治疗后血清HCY、RE水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.3 两组妊娠结局比较

观察组早产2例，流产1例，新生儿窒息1例，不良妊娠结局发生率为10.0%。对照组早产2例，流产5例，新生儿窒息3例，死胎1例，不良妊娠结局发生率为27.4%，两组妊娠结局比较，差异有统计学意义（χ2=4.694，P=0.030）。

表2 两组血清HCY、RE水平比较 （±s）

表2 两组血清HCY、RE水平比较 （±s）

RE/（μg/ml）组别HCY/（μmol/L）t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后t值 P值观察组（n =45） 8.04±1.81 9.27±2.28 3.218 0.002 14.33±3.28 11.88±2.51 4.610 0.000对照组（n =40） 8.31±2.44 8.21±2.35 0.167 0.868 14.42±4.13 14.38±3.72 0.102 0.919 t值 0.118 2.808 0.126 3.399 P值 0.906 0.006 0.9 0.001

表3 两组子代智力发育比较 （±s）

表3 两组子代智力发育比较 （±s）

组别 ABQ FMQ GMQ ISBQ LQ观察组（n =45） 104.1±5.9 104.2±3.8 106.2±3.5 102.4±4.1 104.3±4.5对照组（n =40） 103.9±6.2 100.1±3.4 101.3±3.1 99.0±3.4 99.2±3.2 t值 0.151 5.081 6.614 3.992 6.235 P值 0.880 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 两组子代智力发育情况比较

两组子代发育12个月时的FMQ、GMQ、ISBQ和LQ评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组子代发育12个月时的ABQ比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。

3 讨论

随着医疗水平的进步和临床SCH筛查的开展，SCH发病率呈增高趋势[7]。近年来有研究证实[8]，母体的甲状腺功能状态与胎儿发育密切相关。SCH除会增加不良妊娠结局和并发症发生外，还会损害子代的身体和智力发育，因此SCH的治疗至关重要。

郝迎春[9]指出，对患有SCH的孕妇，应给予L-T4替代治疗，治疗时间越早越好，以确保妊娠4～6个月（胎儿第1个脑快速发育期）甲状腺素能足量供应。本研究选取孕周6～8周的孕妇，分别给予L-T4替代治疗和不治疗，发现治疗后对照组孕期血清TSH、FT4水平无变化，而观察组TSH、FT4水改善并恢复至正常水平，表明在妊娠早期给予有效的L-T4治疗后，患者下丘脑-垂体-甲状腺素功能轴逐渐恢复，能稳定分泌胎儿发育所需要的甲状腺激素，干预效果良好，与胡庆芬等[10]研究一致。甲状腺激素是大脑发育的关键激素，即使妊娠期轻微的甲状腺功能减退也会引起胎儿的脑细胞结构和组织学的变化[11]。进一步追踪子代的智力发育情况，发现观察组子代发育12个月时的FMQ、GMQ、ISBQ及LQ评分高于对照组，说明L-T4治疗提高了母体甲状腺激素水平供应，有助于改善胎儿产后智力发育，尤其是后代精细动作、语言等基础神经系统改善较为突出，可能与神经元细胞的倍增效应和移行改善有关[12]。目前关于L-T4替代治疗是否能够改善子代智力发育情况，文献报道仍存在争议：胡庆芬等研究发现经L-T4替代治疗患者子代发育至6和12个月时的GMQ、LQ评分高于非治疗组，表明L-T4替代治疗可促进子代智力发育；而CASEY等采用L-T4治疗SCH患者，发现其子代发育至5岁时的IQ评分与安慰剂组无差异，本研究结果与胡庆芬等研究结果一致，但与CASEY等结果不同，可能与入组孕妇的妊娠孕周有关，本研究和胡庆芬等纳入的治疗组孕周分别为（7.4±0.9）和（10.5±1.8）周，而CASEY等纳入孕周为16.7周。此外，观察组不良妊娠结局发生率低于对照组，表明L-T4治疗有助于改善母体妊娠结局。

RE是一种只当细胞分泌的类似炎症因子结构的蛋白、通过食物摄入，主要参与机体的免疫调节和血脂代谢。研究已经证实，甲状腺激素水平影响抵抗素水平。TSH通过增加脂肪酶活性促进脂肪动员，而TSH水平受甲状腺激素负反馈调节，因此甲状腺激素水平影响患者血脂水平。代丽丽等[14]研究发现，SCH患者血清RE水平降低，导致患者血脂代谢异常，增加糖尿病、动脉粥样硬化发生的风险。本研究中，SCH患者经L-T4治疗后，患者抵抗素水平升高，恢复至正常水平。据文献[13]证实，TSH可直接抑制瘦素基因的表达，生理剂量的T3可增加瘦素及其mRNA的分泌，说明人体抵抗素水平受甲状腺激素水平变化影响，而SCH患者经L-T4治疗，甲状腺激素水平恢复正常，因而抵抗素水平恢复至正常。但与代丽丽等研究结果比较，本研究观察组治疗后的抵抗素水平较正常人群偏低，可能是样本量太少所致。

HCY来源于食物中的蛋氨酸，人体不能合成，主要用于维持人体含硫氨基酸的平衡。一般来说，人体HCY水平主要受遗传、食物结构的影响。HCY易氧化，形成具有毒性的过氧化物、超氧离子自由基损伤血管内皮细胞。高度活化的HCY能够诱导血小板聚凝血因子，促进血栓形成并影响子宫胎盘血流，导致胎儿难以从母体摄取足够的影响物质和氧气，从而影响胎儿的生长发育，导致不良妊娠结局。李鲁宏等[15]研究发现，SCH患者血清HCY处于高水平，是导致胎儿智力发育不良的原因之一。本研究中，经L-T4治疗后，观察组血清HCY水平降低，表明SCH患者甲状腺激素水平的改善降低HCY水平，这可能是胎儿智力发育改善的另一个原因，但具体的降低HCY水平的机制还有待于进一步研究。

总之，妊娠早期行L-T4替代治疗有助于降低SCH患者血清TSH、HCY，升高RE水平，改善患者母体状态和妊娠结局，并促进子代智力发育，具有一定的临床意义。